3，6-縮醛和烯醇醚大環內酯抗生素制造技術

＊＊＊ 本發明專利技術涉及式１和２的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，（式中Ｘ、Ｘ↑［１］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１９］如說明書所定義，式１和２的化合物可用于治療哺乳動物、魚和鳥類的細菌、寄生蟲和原生動物感染以及與細菌、寄生蟲和原生動物感染有關的疾病。本發明專利技術還涉及含有式１和２的化合物的藥物組合物和通過以式１和２的化合物給藥來治療細菌、寄生菌和原生菌感染的方法。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
,6－縮醛和烯醇醚大環內酯抗生素的制作方法
本專利技術涉及新的可用于治療包括人在內的哺乳動物以及魚和鳥類的細菌、寄生蟲和原生動物感染的大環內酯衍生物。本專利技術還涉及含有這些新的化合物的藥物組合物和通過以這些新的化合物向需要治療的哺乳動物以及魚和鳥類給藥來治療哺乳動物以及魚和鳥類的細菌、寄生蟲和原生動物感染的方法。已知大環內酯抗生素可用于治療包括人在內的哺乳動物以及魚和鳥類的廣譜的細菌感染。這些抗生素包括各種可以從商業上得到的紅霉素A的衍生物例如阿齊紅霉素，參考US4,474,768和US4,517,59，在此通過參考文獻全文引入它們。其它的大環內酯參見1997年6月11日遞交的美國臨時專利申請號60/04949(Yong-Jin Wu)、1997年5月9日遞交的美國臨時專利申請號60/046150(Yong-Jin Wu)、1997年10月29日遞交的美國臨時專利申請號60/06676(Yong-Jin Wu)、1997年10月29日遞交的美國臨時專利申請號60/06161(Yong-Jin Wu)、1997年8月6日遞交的美國臨時專利申請號60/054866(Wei-Guo Su、Bingwei V.Yang、Robert G.Linde、Katherine E.Brighty、Hiroko Masamune、Yong-Jin Wu、Takushi Kaneko和Paul R.McGuirk)、1997年6月11日遞交的美國臨時專利申請號60/04948(Brian S.Bronk、Michael A.Letavic、Takushi Kaneko、Bingwei V.Yang、HengmiaoCheng、Edward Glazer)、1997年7月4日遞交的國際專利申請號PCT/GB97/01810(Peter Francis Leadlay、James Staunton、Jensus Cortes和Michael Stephen Pacey)、1997年7月4日遞交的國際專利申請號PCT/GB97/01819(Peter Francis Leadlay、James Staunton和JesusCortes)、1998年1月2日遞交的題目為“新的大環內酯”的美國臨時專利申請(John P.Dirlam)和1998年1月2日遞交的題目為“新的紅霉素衍生物”的美國臨時專利申請(Yong-Jin Wu)，所有這些都在此通過參考文獻全文引入。與阿齊紅霉素和其它的大環內酯抗生素一樣，本專利技術的新的大環內酯化合物具有下述的抗各種細菌感染的活性。本專利技術涉及式1和2的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物 其中X為-CH(-NR9R10)-、-CH(OR)-、-C(O)-、-CH2NR6-、-NR6CH2-或-C(＝NR5)-，其中上述每個X基團的第一個短線與式1和2的化合物的C-10碳原子相連，每個基團的最后一個短線與式1和2的化合物的C-8碳原子相連；X1為 R1和R2各為OH；或者R2為O，R1為X2，并且它們一起形成下列基團 其中X2為O、-N(R7)-或-N(NR7R8)；每個R和R′獨立地選自H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環)，其中m為0-4的整數，前述的R選擇性地被1-個R1基團取代；R4選自R定義中的取代基或者R4為-OR7；或者R和R4與其各自連接的碳原子一起形成一個由如下的X、X4和X5定義的環 其中X和X4各自獨立地為-(CHR16)n-，其中n為1-4的整數；X5為S、O、-CHR6-或-N(R6)-；R5為OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10員雜環)或(CH2)mO(CH2)zOR7，其中m為0-4的整數，z為2-6的整數，而前述的R5基團除OH外選擇性地被1-個R1基團所取代；R6為H、OH、甲酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、-SO2(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tNR11R12、-(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10鏈烯基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10員雜環基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10員雜環基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(4-10員雜環基)、-(CH2)tO(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)m(4-10員雜環基)、-(CH2)mP(O)RR16、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、或-SO2(CH2)t(4-10員雜環基)，-(CH2)mC(S)(CH2)tNR11R12，其中m為0-4的整數，q和t每個獨立地為0-5的整數，上述R6基團中的-(CH2)q-基團選擇性地包含一個碳-碳雙鍵，其中q為2或更大，上述R6基團中的雜環基選擇性地在其環體系上包含一個氧(＝O)基，而上述的R6基團除H、甲酰基和OH外，選擇性地被1-個R1基團所取代；每個R7和R8獨立地為H或C1-C6烷基；R9和R10每個獨立地選自H、C1-C6烷基、-C(＝NR5)NR7R8和-C(O)R7，或者R9和R10一起形成＝CH(CH2)m(C6-C10芳基)、＝CH(CH2)m(4-10員雜環基)、＝CR7R8或＝C(R7)C(O)OR8，其中m為0-4的整數，前述的R9和R10基團中的烷基、芳基和雜環基選擇性地被1-個R1基團所取代。R11和R12每個獨立地選自H、C1-C0烷基、C2-C10鏈烯基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10員雜環基)和-C(O)(CH2)m(4-10員雜環基)，其中m為0-4的整數，前述的R11和R12基團除H外選擇性地被1-個R1基團所取代；每個R1獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基、-N(SO2R16)2、-NR14SO2R16、-S(O)j(C1-C6烷基)(其中j為0-2的整數)、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10員雜環基)(其中m為0-4的整數)，而上述的R1取代基中的烷基、烷氧基、芳基和雜環基選擇性地被1-個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R16、-C(本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式１或２的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物：＊＊＊其中：Ｘ為－ＣＨ（－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］）－、－ＣＨ（ＯＲ↑［３］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［６］－、－ＮＲ↑［６］ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（＝ＮＲ↑［５］ ）－，其中上述每個Ｘ基團的第一個短線與式１和２的化合物的Ｃ－１０碳原子相連，每個基團的最后一個短線與式１和２的化合物的Ｃ－８碳原子相連；Ｘ↑［１］為＊＊＊Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各為ＯＨ；或者Ｒ↑［２］為Ｏ，Ｒ↑［１］為Ｘ↑［ ２］，并且它們一起形成下列基團：＊＊＊其中Ｘ↑［２］為Ｏ、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－或－Ｎ（ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］）；每個Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］獨立地選自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［ １０］芳基）和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（４－１０員雜環），其中ｍ為０－４的整數，前述的Ｒ↑［３］選擇性地被１－３個Ｒ↑［１３］基團取代；Ｒ↑［４］選自Ｒ↑［３］的定義中的取代基或者Ｒ↑［４］為－ＯＲ↑［７］；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［ ４］與其各自連接的碳原子一起形成一個由如下的Ｘ↑［３］、Ｘ↑［４］和Ｘ↑［５］定義的環＊＊＊其中Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］各自獨立地為－（ＣＨＲ↑［１６］）↓［ｎ］－，其中ｎ為１－４的整數；Ｘ↑［５］為Ｓ、Ｏ、－ＣＨＲ↑［６］－或－ Ｎ（Ｒ↑［６］）－；Ｒ↑［５］為ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（４－１０員雜環）或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ（ＣＨ↓ ［２］）↓［ｚ］ＯＲ↑［７］，其中ｍ為０－４的整數，ｚ為２－６的整數，而前述的Ｒ↑［５］基團除ＯＨ外選擇性地被１－３個Ｒ↑［１３］基團所取代；Ｒ↑［６］為Ｈ、ＯＨ、甲酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ ↓［２］－Ｃ↓［１０］鏈烯基、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：P伯廳托，H程，KM倫迪，ML米尼齊，SM薩克亞，
申請(專利權)人：輝瑞產品公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]