SARM1抑制劑制造技術

本公開提供了可用于抑制SARM1和/或治療和/或預防軸突變性的化合物和方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】SARM1抑制劑相關申請的交叉引用本申請要求2018年6月7日提交的美國臨時申請第62/682,045號的權益，所述臨時申請以全文引用的方式并入本文中。序列表本申請含有序列表，所述序列表以ASCII格式以電子方式提交，并且特此以全文引用的方式并入。2019年6月6日創建的ASCII副本，名為2012800-0023_SL.txt，大小為13,851字節。
技術介紹
軸突變性是包括外周神經病變、創傷性腦損傷和神經退行性疾病在內的多種神經系統病癥的標志(Gerdts等人,SARM1激活通過NAD(+)破壞在局部觸發軸突變性(SARM1activationtriggersaxondegenerationlocallyviaNAD(+)destruction.)《科學》(Science)3482016,第453-457頁，特此以全文引用的方式并入)。神經退行性疾病和損傷對患者和看護者來說都是毀滅性的。目前僅在美國，與這些疾病相關的費用每年就超過數千億美元。由于這些疾病和病癥中的許多的發病率隨著年齡的增長而增加，因此隨著人口結構的變化，其發病率正在迅速增加。
技術實現思路
本公開提供了除其它外的用于治療和/或預防神經變性(例如，用于減少軸突變性)的技術。在一些實施方案中，所提供的技術抑制SARM1。在一些實施方案中，本公開提供了某些化合物和/或組合物，這些化合物和/或組合物可用于醫學，特別是用于治療神經變性(例如，用于減少軸突變性)。在一些實施方案中，本公開提供了具有如式I所示結構的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：X1和X2中的一個選自C和N并且另一個是C；Y1選自N、和C-Ry1；Y2選自N和C-Ry2；Y3選自N、O、S和S(O)2；Z2選自N和C-Rz2；Z3選自N和C-Rz3；Z4選自N和C-Rz4；每個獨立地選自氫和任選地被-OR、-C(O)N(R)2或-C(O)OR取代的C1-6脂肪族；Ry1、Ry2、Rz1、Rz2、Rz3和Rz4中的每一個獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OR、-C(O)OR以及任選地被鹵素、-CN、-OR、-N(R)2、-C(O)OR或-C(O)N(R)2取代的C1-6脂肪族；并且每個R獨立地選自氫和C1-6脂肪族；或兩個R的實例與它們所連接的原子一起形成3元至6元飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方案中，所提供的化合物具有如下所述的式II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、III、III-a、III-b、IV、IV-a或IV-b的結構。在一些實施方案中，以固體形式(例如，晶體形式或無定形形式)提供和/或利用一種或多種式I所示的化合物。在一些實施方案中，本公開提供了包含和/或遞送式I所示的化合物(例如，以本文所述的形式)、其前藥或活性代謝物的組合物。在一些實施方案中，本公開提供了包含和/或遞送式I所示的化合物的組合物。在一些實施方案中，這類組合物是包括至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，所提供的SARM1抑制劑減少或抑制SARM1對NAD+的結合。在一些實施方案中，所提供的SARM1抑制劑在包含一個或多個催化殘基的口袋(例如SARM1的催化裂隙)內與SARM1結合。在一些實施方案中，所提供的化合物和/或組合物抑制SARM1的活性。替代地或另外地，在一些實施方案中，所提供的化合物緩解神經變性的一種或多種屬性。在一些實施方案中，本公開提供了治療與軸突變性相關的神經退行性疾病或病癥的方法。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用于例如醫學實踐中。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用于例如治療、預防或改善軸突變性(例如，其一種或多種特征或特性)。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用于例如抑制軸突變性，包括由NAD+減少或耗竭導致的軸突變性。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用于例如防止軸突損傷遠端的軸突變性。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用于例如治療一種或多種選自由神經病變或軸突病變組成的組的神經退行性疾病、病癥或病況。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用于例如治療與軸突變性相關的神經病變或軸突病變。在一些實施方案中，與軸突變性相關的神經病變是遺傳性或先天性神經病變或軸突病變。在一些實施方案中，與軸突變性相關的神經病變是由新生或體細胞突變導致的。在一些實施方案中，與軸突變性相關的神經病變選自本文包含的列表中。在一些實施方案中，神經病變或軸突病變與軸突變性相關，包括但不限于帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、非帕金森氏病、阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、皰疹感染、糖尿病、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、脫髓鞘疾病、局部缺血或中風、化學損傷、熱損傷和AIDS。在一些實施方案中，施用本文所述化合物或組合物的受試者可以是或包含患有或易患神經退行性疾病、病癥或病況的受試者。在一些實施方案中，神經退行性疾病、病癥或病況可以是或包含創傷性神經元損傷。在一些實施方案中，創傷性神經元損傷是鈍力創傷、閉合性頭部損傷、開放性頭部損傷、暴露于震蕩性和/或爆炸性力量、在腦腔或身體神經支配區域內或對腦腔或身體神經支配區域的穿透性損傷。在一些實施方案中，創傷性神經元損傷是導致軸突變形、拉伸、擠壓或剪切的力。在一些實施方案中，所提供的方法包含向有需要的患者施用式I所示的化合物。在一些這樣的實施方案中，患者具有罹患以軸突變性為特征的病況的風險。在一些實施方案中，患者患有以軸突變性為特征的病況。在一些實施方案中，患者已被診斷為患有以軸突變性為特征的病況。在一些實施方案中，所提供的方法包含向有需要的患者群體施用本文所述的組合物。在一些實施方案中，所述群體是來自參與創傷性神經元損傷的可能性高的活動的這些個體。在一些實施方案中，群體是來自參與接觸性運動或其它高風險活動的這些運動員。在一些實施方案中，患者具有罹患神經退行性病癥的風險。在一些實施方案中，患者是老年人。在一些實施方案中，已知患者具有神經變性的遺傳風險因素。在某些實施方案中，本公開提供了用作例如根據本公開所述的分析工具、生物測定中的探針或治療劑的化合物。本公開提供的化合物也可用于研究SARM1NAD酶在生物和病理現象中的功能以及在體外或體內對新的SARM1活性抑制劑的比較評價。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用作例如抑制源自受試者的神經元退化的方法。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用于抑制體外培養的神經元或其一部分的變性。在一些實施方案中，本文所述的一種或多種化合物和/或組合物可用作穩定劑以促進體外神經元存活。附圖簡要說明圖1示出了SARM1蛋白的結構。...

【技術保護點】
1.一種化合物，其具有式I：/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20180607 US 62/682,0451.一種化合物，其具有式I：



或其藥學上可接受的鹽，其中：
X1和X2中的一個選自C和N，并且另一個是C；
Y1選自N、和C-Ry1；
Y2選自N和C-Ry2；
Y3選自N、O、S和S(O)2；
Z2選自N和C-Rz2；
Z3選自N和C-Rz3；
Z4選自N和C-Rz4；
每個獨立地選自氫和任選地被-OR、-C(O)N(R)2或-C(O)OR取代的C1-6脂肪族；
Ry1、Ry2、Rz1、Rz2、Rz3和Rz4中的每一個獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OR、-C(O)OR以及任選地被鹵素、-CN、-OR、-N(R)2、-C(O)OR或-C(O)N(R)2取代的C1-6脂肪族；并且
每個R獨立地選自氫和C1-6脂肪族；
或兩個R的實例與它們所連接的原子一起形成3元至6元飽和或部分...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R·O·休斯，R·德夫拉吉，T·博薩納，R·A·杰里斯派克，A·S·布雷利，J·本特利，
申請(專利權)人：達薩瑪治療公司，
類型：發明
國別省市：美國;US