抗腫瘤藥物在制備溶瘤病毒抗腫瘤增效劑或耐藥逆轉劑方面的應用制造技術

本發明專利技術屬于生物醫藥領域，涉及一抗腫瘤藥物在制備溶瘤病毒抗腫瘤增效劑或耐藥逆轉劑方面的應用，尤其涉及抗腫瘤藥物如ATM(ataxia

【技術實現步驟摘要】
抗腫瘤藥物在制備溶瘤病毒抗腫瘤增效劑或耐藥逆轉劑方面的應用
[0001]本申請為申請號201810824134.3、申請日2018
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07
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25、專利技術名稱“增效的抗腫瘤藥物”的中國專利技術專利申請的分案申請。


[0002]本專利技術屬于生物醫藥領域，涉及抗腫瘤藥物如ATM抑制劑、DHFR抑制劑和/或IκB/IKK抑制劑與溶瘤病毒的聯合在制備抗腫瘤藥物中的應用。

技術介紹

[0003]溶瘤病毒(oncolytic virus)是一類選擇性的感染并殺傷腫瘤細胞，而不損傷正常細胞的可復制病毒。溶瘤病毒療法(oncolytic virotherapy)是一種創新的腫瘤靶向治療策略，它利用天然的或經基因工程改造的病毒選擇性的感染腫瘤細胞，并在腫瘤細胞中復制，達到靶向性溶解、殺傷腫瘤細胞的作用，但是對正常細胞沒有損傷。
[0004]溶瘤病毒M1是一種披膜病毒科甲病毒屬蓋塔樣病毒，分離于中國海南島庫蚊屬蚊蟲。我們前期研究表明病毒M1的選擇性高，安全性良好。其在制備抗腫瘤藥物方面的應用已經記載于中國專利技術專利申請201410425510.3。M1病毒能選擇性引起腫瘤細胞死亡而不影響正常細胞存活，其在抗腫瘤方面具有非常好的應用前景。然而，不同腫瘤對M1病毒的敏感性不一，對于某些腫瘤，M1病毒單獨用藥時，溶瘤作用還不夠理想。例如中國專利技術專利申請201410425510.3所記載的，M1作為抗腫瘤藥物使用時，對于結直腸癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明顯；而膠質瘤、宮頸癌、肺癌則更其次；而胃癌則最不顯著。
[0005]篩選增加溶瘤病毒腫瘤治療效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤譜及抗瘤強度。此前中國專利技術專利申請201510990705.7中，將大黃酚及其衍生物作為溶瘤病毒的抗瘤增效劑，二者組合可以將腫瘤細胞的存活率降低至39.6％，但其抗癌強度存在很大的進步空間。此外，這種聯合應用的作用機制尚不明確，也未能知曉未被明確報道可增效溶瘤病毒的其他物質，有哪些可以與其產生增效作用，以及增效的幅度。

技術實現思路

[0006]本專利技術的目的之一在于提供一種溶瘤病毒抗瘤的增效劑。
[0007]本專利技術的另一個目的在于提供能夠選擇性地增強溶瘤病毒對腫瘤細胞的殺傷作用，而不影響正常細胞的抗癌增效劑。
[0008]本專利技術的另一個目的在于提供一種抗腫瘤藥物在制備甲病毒抗瘤增效劑方面的應用。
[0009]本專利技術的另一個目的在于提供一種抗瘤藥物組合物或藥品套裝，其可以使得溶瘤病毒發揮更好的抗瘤效果。
[0010]本專利技術的另一個目的在于提供一種針對溶瘤病毒不敏感的腫瘤，安全有效的溶瘤
病毒增效藥物。
[0011]專利技術通過以下技術方案實現上述目的：
[0012]專利技術人通過研究、篩選發現，發現了多種靶點的抗腫瘤藥物，可以增強溶瘤病毒的溶瘤效果。所述的靶點可以是ATM(ataxia
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telangiectasia mutated)、ALK(anaplastic lymphoma kinase)、Akt(protein kinaseB)、Bcr
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Abl(breakpoint cluster region gene
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Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1)、Chk(checkpoint kinases)、c
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MET(hepatocyte growth factor receptor)、DNA
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PK、DNA synthesis、DHFR(dihydrofolate reductase)、EGFR(epidermal growth factor receptor)、FGFR(fibroblast growth factor receptor)、FAK(focal adhesion kinase)、GSK
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3(glycogen synthase kinase
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3)、HDAC(histone deacetylase)、Hedgehog、HSP90(heat shock protein 90)、IκB/IKK(inhibitor of kappa B/inhibitor of kappa B kinase)、JAK(Janus kinase)、Kinesin、MEK(Mitogen
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activated protein kinase kinase)、mTOR(the mammalian target of rapamycin)、Microtubule Associated、Mutant pan Raf、Wnt/beta
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catenin、PDGFR(platelet derived growth factor receptor)、Proteasome、PI3K(phosphoinositde 3
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kinase)、PKC(protein kinase C)、p38 MAPK(p38 mitogen
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activated protein kinases)、PLK(polo like kinase)、Syk(spleen associated tyrosine kinase)、Topoisomerase、TGF
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beta/Smad(transforming growth factor
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beta/smad)、VEGFR(vascular endothelial growth factor)。不同的靶點的抗癌藥物，顯示出不同強度的溶瘤病毒的溶瘤增強效果。其中，增效效果最為突出的為DNA依賴性蛋白激酶(DNA
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dependent protein kinase,DNA
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PK)。DNA依賴性蛋白激酶(DNA
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dependent protein kinase,DNA
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PK)，是由3個亞基組成的絲/蘇氨酸蛋白激酶,屬于磷脂酰肌醇
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3激酶相關激酶家族(phosphatidylinositol 3
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kinase
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related kinases,PIKK)，是DNA損傷修復的關鍵酶，主要參與非同源末端連接來修復斷裂的DNA雙鏈，此外DNA
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PK還參與了電離輻射誘導的凋亡信號轉導通路，免疫細胞V(D)J重組、免疫細胞分化、胰島素刺激下的細胞應答等過程，具有維持端粒穩定性的功能。已有多篇文獻報道DNA
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PK在腫瘤細胞中高表達，抑制DNA
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PK能夠阻礙DNA的修復從而誘導腫瘤細胞死亡。
[0013]專利技術人通過用DNA
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PK干擾片段(SiRNA)抑制這個基因的表達，降本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.抗腫瘤藥物在制備溶瘤病毒抗腫瘤增效劑或耐藥逆轉劑方面的應用；所述的抗腫瘤藥物選自ATM抑制劑、DHFR抑制劑和IκB/IKK抑制劑中的一種或多種。2.溶瘤病毒在制備抗腫瘤藥物增效劑或耐藥逆轉劑方面的應用；所述的抗腫瘤藥物選自ATM抑制劑、DHFR抑制劑和IκB/IKK抑制劑中的一種或多種。3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的ATM抑制劑選自KU
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60019或CP
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466722；所述的DHFR抑制劑選自Pemetrexed；所述的IκB/IKK抑制劑選自TPCA
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1。4.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的溶瘤病毒選自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒和單純性皰疹病中的一種或多種；優選地，選自甲病毒；更優選地，選自M1病毒和/或蓋塔病毒。5.一種治療腫瘤的藥物組合物，包含：(a)抗腫瘤藥物；所述的抗腫瘤藥物選自ATM抑制劑、DHFR抑制劑和IκB/IKK抑制劑中的一種或多種；優選地，所述的ATM抑制劑選自KU
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60019或CP
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466722；所述的DHFR抑制劑選自Pemetrexed；所述的IκB/IKK抑制劑選自TPCA
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1；(b)溶瘤病毒；優選地，所述溶瘤病毒選自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒和單純性皰疹病毒中的一種或多種；更優選地，選自甲病毒；還更優選地，選自M1病毒和/或蓋塔病毒。6.一種藥品套裝，包含：(a)抗腫瘤藥物；所述的抗腫瘤藥物選自ATM抑制劑、DHFR抑制劑和IκB/IKK抑制劑中的一種或多種；優選地，所述的ATM抑制劑選自KU
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60019或CP
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466722；所述的DHFR抑制劑選自Pemetrexed；所述的IκB/IKK抑制劑選自TPCA
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1；(b)溶瘤病毒；優選地，所述溶瘤病毒選自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和單純性皰疹病毒中的一種或多種；更優選地，選自甲病毒；還更優選地，選自M1病毒和/或蓋塔病毒；優選地，所述的藥品套裝包含獨立包裝的抗腫瘤藥物及獨立包裝的溶瘤病...

【專利技術屬性】
技術研發人員：顏光美，肖曉，賀嵩敏，龔守芳，林子青，
申請(專利權)人：廣州威溶特醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：