本發明專利技術涉及一種式II化合物或其藥學上可接受的鹽及其制備方法和其用途。本發明專利技術首次完成式II化合物的制備、分離、結構確認及其應用研究，純化制得的式II化合物純度≥95％，并將其用作檢測哌羅匹隆或其藥學上可接受的鹽或其制劑質量的標準品或者對照品，利于實現藥品質量控制并提高藥品質量，保障臨床用藥安全有效。效。效。效。
【技術實現步驟摘要】
一種新的式II化合物及其制備方法和其用途
[0001]本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種新的式II化合物及其制備方法和其用途。
技術介紹
[0002]鹽酸哌羅匹隆(N
?
{4
?
[4
?
(1,2
?
苯并異噻唑
?3?
基)
?1?
哌嗪]丁基}環己
??
1,2
?
二甲酰亞胺鹽酸鹽二水合物，C
23
H
30
N4O2S
·
HCl
·
2H2O，分子量 499.07)為非典型抗精神病藥，該藥物通過影響多巴胺代謝途徑和阻斷多巴胺
?
2、5
?
HT2受體而發揮治療作用，對多巴胺和血清素系統引起的行為異常有效。臨床研究結果顯示，哌羅匹隆對多巴胺能神經系統亢進引起的多種問題行為有效，且顯著改善對傳統抗精神病藥物無效的陰性癥狀和情緒障礙等病癥，臨床將其廣泛用于治療精神分裂癥。與氟哌啶醇相比，鹽酸哌羅匹隆對紋狀體部位選擇性較強，較少引起錐體外系反應或者引起的錐體外系副反應低，具有更好地選擇性，臨床用藥安全有效。
[0003][0004]哌羅匹隆或其鹽在光、氧、熱、濕等條件下易發生氧化降解，生成的氧化降解雜質影響藥物的質量、穩定性、有效性和安全性。哌羅匹隆或其鹽的制備中包括多種苛刻反應條件，包括高溫反應(溫度≥100℃)、長時間高溫干燥等，由此導致哌羅匹隆氧化降解雜質產生。為了提升鹽酸哌羅匹隆的質量，需充分研究其制備中存在的高風險的工藝雜質和降解雜質以及殘留量超過藥品控制限度的關鍵雜質，并將其控制在安全限度范圍內，實現藥品質量可控，保障藥品的有效性和安全性。
技術實現思路
[0005]本專利技術的目的之一在于提供一種式II化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0006][0007]本專利技術優選的技術方案，所述藥學上可接受的鹽為其酸加成鹽。
[0008]本專利技術優選的技術方案，所述酸選自有機酸或無機酸的任一種。
[0009]本專利技術優選的技術方案，所述酸選自甲酸、乙酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸中的任一種或其組合。
[0010]本專利技術的另一目的是提供一種式II化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟：在攪拌、10℃
?
30℃條件下，將哌羅匹隆溶解于醇類溶劑中，再將制得的哌羅匹
隆醇類溶液加入到高碘酸鹽溶液中發生氧化反應10
?
30h，將所得氧化反應液經后處理，即得，其中，哌羅匹隆與高碘酸鹽的摩爾比為1：3
?
5，高碘酸鹽溶液的濃度為0.3
?
0.5mol/L，
[0011][0012]本專利技術優選的技術方案，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或其組合。
[0013]本專利技術優選的技術方案，所述哌羅匹隆與醇類溶劑的質量體積比為1:15
?
30，優選為1:19
?
25。
[0014]本專利技術優選的技術方案，所述高碘酸鹽選自高碘酸鈉、高碘酸鉀中的任一種或其組合。
[0015]本專利技術優選的技術方案，所述哌羅匹隆與高碘酸鹽的摩爾比為1： 3.5
?
4.5。
[0016]本專利技術優選的技術方案，所述高碘酸鹽溶液的濃度為 0.35
?
0.45mol/L。
[0017]本專利技術優選的技術方案，氧化反應溫度為15℃
?
25℃。
[0018]本專利技術優選的技術方案，氧化反應時間為15
?
26h。
[0019]本專利技術優選的技術方案，所述后處理包括下述步驟：將制得的氧化反應液減壓濃縮除去醇類溶劑后，調節反應液pH9.5
?
10，加入有機溶劑萃取2
?
3次，收集并合并萃取有機相，經無水硫酸鹽干燥后，過濾，收集濾液減壓濃縮至干，即得，其中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的任一種或其組合。
[0020]本專利技術優選的技術方案，所述調節pH的物質選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉中的任一種或其組合。
[0021]本專利技術優選的技術方案，所述調節pH的物質為其水溶液。
[0022]本專利技術優選的技術方案，所述pH調節溶液的濃度為3
?
8mol/L，優選為4
?
7.5mol/L。
[0023]本專利技術優選的技術方案，所述無水硫酸鹽選自無水硫酸鎂、無水硫酸鈉的任一種或其組合。
[0024]本專利技術的優選技術方案中，所述攪拌速度為80
?
160r/min，優選為100
?
120r/min。
[0025]本專利技術優選的技術方案，將制得的式II化合物經制備液相色譜分離純化，制得式II化合物純化品。
[0026]本專利技術優選的技術方案，所述制備液相色譜中的色譜柱固定相以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，檢測波長為230nm，流速為15 mL/min，流動相為濃度為53
?
95％的乙腈水溶液，梯度洗脫。
[0027]本專利技術優選的技術方案，所述色譜柱為5
?
120 C18 Polar (21.2
×
250mm，5μm)。
[0028]本專利技術優選的技術方案，所述梯度洗脫程序為：
[0029]時間(min)乙腈(％)水(％)095577327
2053472195526955
[0030]本專利技術優選的技術方案，制得的式II化合物純化品的純度≥95％，優選≥96％。
[0031]本專利技術的另一目的在于提供一種高安全性的鹽酸哌羅匹隆藥物組合物，所述藥物組合物中式II化合物或其藥學上可接受鹽的含量≤0.1％。
[0032]本專利技術優選的技術方案，所述藥物組合物中式II化合物或其藥學上可接受鹽的含量≤0.05％，優選為≤0.01％。
[0033]本專利技術的另一目的在于提供式II化合物或其藥學上可接受的鹽用作檢測哌羅匹隆或其藥學上可接受的鹽或其制劑質量的標準品或者對照品。
[0034]本專利技術的另一目的在于提供一種高效分離并檢測鹽酸哌羅匹隆中式II化合物或其藥學上可接受的鹽的高效液相色譜法，所述色譜柱固定相以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相由流動相A和流動相B組成，梯度洗脫，其中，流動相A為0.05
?
0.3％的三乙胺水溶液，流動相B為乙腈,流動相A：流動相B的體積比為70:30
?
20:80，檢測波長為210
?
240nm，流速為0.7
?
0.9mL/min，柱溫為28
?
32℃，進樣量為10
?
20μL。
[0035]本專利技術優選本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.一種式II化合物或其藥學上可接受的鹽，2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟：在攪拌、10℃
?
30℃條件下，將哌羅匹隆溶解于醇類溶劑中，再將制得的哌羅匹隆醇類溶液加入到高碘酸鹽溶液中發生氧化反應10
?
30h，將所得氧化反應液經后處理，即得，其中，哌羅匹隆與高碘酸鹽的摩爾比為1：3
?
5，高碘酸鹽溶液的濃度為0.3
?
0.5mol/L，3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或其組合。4.如權利要求2
?
3任一項所述的方法，其特征在于，所述哌羅匹隆與醇類溶劑的質量體積比為1:15
?
30，優選為1:19
?
25。5.如權利要求2
?
4任一項所述的方法，其特征在于，所述后處理包括下述步驟：將制得的氧化反應液減壓濃縮除去醇類溶劑后，調節反應液pH9.5
?
10，加入有機溶劑萃取2
?
3次，收集并合并萃取有機相，經無水硫酸鹽干燥后，過濾，收集濾液減壓濃縮至干，即得，其中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的任一種或其組合。6.如權利要求2
?
5任一項所述的方法，其特征在于，將制得的式II化合物經制備液相色...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉小蜂，彭秀明，唐福勇，傅霖，陳剛，
申請(專利權)人：四川科瑞德制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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