【技術實現步驟摘要】
本申請屬于醫藥，具體涉及順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其具有抗炎、治療肺炎、肺損傷的作用。
技術介紹
1、肺炎是肺部許多疾病如慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征伴隨的重要癥狀，主要表現為肺部彌漫性的炎癥聚集，病理表現為肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞損傷，以及彌漫性的肺間質水腫、肺泡水腫。導致肺炎的原因主要包括細菌、病毒、立克次氏體、支原體、真菌等感染。當污染物或細菌等通過呼吸道進入肺部會沉積在肺泡細胞中，被巨噬細胞吞噬并釋放細胞因子趨化免疫細胞、中性粒細胞等炎癥細胞，從而刺激肺上皮細胞釋放炎癥因子如il-6、tnf-α、il-1β等使炎癥發生，持續的炎癥反應進一步損傷肺細胞，導致肺功能減退，誘導促炎級聯反應，從而導致肺損傷。
2、先導化合物n-甲基-n-順-苯乙烯-肉桂酰胺(lansiumamide?b)是從黃皮果核中分離得到的順式烯酰胺化合物，具有治療肥胖，抗糖尿病、抗菌、抗炎等多種藥理活性。但lansiumamide?b結構中烯酰胺的順反構型影響著其生物活性，順式結構的生物活性明顯強于反式結構。吡唑,英文名為pyrazole，是一種含氮芳香化合物，常被用于藥物化學中作為藥物分子的構建塊。吡唑及其衍生物具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗抑郁等多種藥理活性，因此廣泛應用于醫藥領域。例如，吡唑類化合物在治療癌癥、心血管疾病、癡呆癥、糖尿病等方面有潛在的應用價值。本申請旨在將順式烯酰胺結構與藥物化學中常見的吡唑結構相結合，開發抗炎、治療肺炎、肺損傷的藥物。
技術實現思路
1、
2、本申請的一個或多個實施方式提供式i的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥、立體異構體、多晶型、共晶或氘代物。
3、
4、其中，r1為c6-14芳基、五至十四元雜芳基、c6-10環烷基、五至十四元雜環基、c1-c6烷基、c1-c6環烷基、鹵素、氰基；任選地，所述c6-14芳基、五至十四元雜芳基、c6-10環烷基、或五至十四元雜環基被一個或多個選自鹵素、鹵代c1-c6烷基、羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷氧基、羧基、氰基、羥基、羰基、苯基-so2-、硝基、c1-c6烷基氧基羰基的取代基取代；所述五至十四元雜芳基或五至十四元雜環基包含1-3個選自n、o和s的雜原子；優選地，所述鹵素為f、cl、br或i；
5、r2為h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基；
6、在一個或多個實施方式中，當酰胺基團位于吡唑的5號位時，r1位于吡唑的3號位。
7、在一個或多個實施方式中，當酰胺基團位于吡唑的3號位時，r1位于吡唑的5號位。
8、在一個或多個實施方式中，式i為其中，r1各自獨立為叔丁基、甲基、苯基，r2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
9、在一個或多個實施方式中，式i為其中，r1各自獨立為甲基、叔丁基、苯基，r2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
10、在一個或多個實施方式中，式i為r1各自獨立為
11、本申請的一個或多個實施方式提供了化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥、立體異構體、多晶型、共晶或氘代物：
12、
13、本申請的一個或多個實施方式提供式i的化合物的制備方法，
14、
15、其中，r1、r2如上文所述；
16、所述制備方法包括：
17、(1)
18、
19、a)向-20℃-40℃下的乙醇鈉溶液中加入式i及式ii化合物，在20℃-50℃下反應8-12小時；
20、b)將步驟a)得到的產物式iii化合物加入0℃下式iv化合物的無水甲醇溶液中，反應升至室溫攪拌1-2小時，進而在60℃-90℃下反應2-4小時；
21、c)將步驟b)得到的產物式v化合物溶于氨甲醇溶液中，在20℃-50℃下反應2-8天；
22、d)將步驟c)得到的產物式vi化合物與式vii化合物在40℃-80℃下反應0.5-3小時；
23、e)將步驟d)得到的產物式viii化合物與氫化鈉在-20℃-5℃下攪拌反應0.5-1小時，然后在此溫度下加入碘甲烷，最后升溫至20℃-50℃攪拌反應2-6小時，得到式ix化合物；
24、(2)
25、
26、f)將步驟a)得到的產物式iii化合物加入0℃下式iv化合物的無水乙醇溶液中，反應升至室溫攪拌1-2小時，進而在60℃-90℃下反應5-10小時；
27、g)將步驟f)得到的產物式x化合物溶于氨甲醇溶液中，在20℃-50℃下反應3-9天；
28、h)將步驟g)得到的產物式xi化合物與式vii化合物在40℃-80℃下反應1-4小時；
29、i)將步驟h)得到的產物式xii化合物與氫化鈉在-20℃-10℃下攪拌反應0.5-1小時，然后在此溫度下加入碘甲烷，最后升溫至20℃-50℃攪拌反應3-7小時，得到式xiii化合物；
30、(3)
31、
32、j)式iv化合物、式xiv化合物及丙炔酸甲酯在0℃下攪拌5分鐘，之后加入碳酸鉀、溴化鉀及過氧單磺酸鉀復鹽(oxone)，反應升至20℃-40℃攪拌9-12小時；
33、k)將步驟j)得到的產物式xv化合物溶于氨甲醇溶液中，在20℃-50℃下反應3-10天；
34、l)將步驟k)得到的產物式xvi化合物與式vii化合物在40℃-80℃下反應1-4小時；
35、m)將步驟l)得到的產物式xvii化合物與氫化鈉在-20℃-10℃下攪拌反應0.5-1小時，然后在此溫度下加入碘甲烷，最后升溫至20℃-50℃攪拌反應3-7小時，得到式xviii化合物；
36、其中，r1、r2如權利要求1-5中任一項所述。
37、本申請的一個或多個實施方式提供了藥物組合物，其包含本申請的化合物以及藥學上可接受的輔料或賦形劑。
38、本申請的一個或多個實施方式提供了本申請的化合物或本申請的藥物組合物在制備用于預防和/或治療炎癥性疾病、呼吸道疾病的藥物中的用途。
39、本申請的一個或多個實施方式提供了本申請的化合物，其用作藥物。
40、本申請的一個或多個實施方式提供了本申請的藥物組合物，其用作藥物。
41、本申請的一個或多個實施方式提供了本申請的化合物或組合物，其用于預防和/或治療炎癥性疾病、呼吸道疾病。
42、本申請的一個或多個實施方式提供了本申請的化合物或組合物，其用于預防和/或治療il-1β、il-6、tnf-α介導的疾病。
43、本申請的一個或多個實施方式提供了本申請的化合物或組合物，其用于抑制il-1β、il本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在于，順式烯酰胺-吡唑類衍生物化學式為式I的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥、立體異構體、多晶型、共晶或氘代物
2.如權利要求1所述的順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在意，當酰胺基團位于吡唑的5號位時，R1位于吡唑的3號位。當酰胺基團位于吡唑的3號位時，R1位于吡唑的5號位。
3.如權利要求1所述順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在于，所述式I為R1為叔丁基、甲基、苯基，R2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
4.如權利要求1所述順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在于，所述式I為R1為甲基、叔丁基、苯基，R2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
5.如權利要求1所述的順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在于，所述式I為R1為
6.一種順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在于，包括以下化學式，
7.權利要求1-6中任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，包括
8.一種藥物組合物，其特征在于，包含權利要求1-6中任一
9.權利要求1-6中任一項所述化合物在制備用于預防和/或治療炎癥性疾病、呼吸道疾病的藥物中的用途。
10.權利要求1-6中任一項所述化合物在制備用于預防和/或治療IL-6和/或TNF-α和/或IL-1β介導的疾病的藥物、IL-6的抑制劑或TNF-α的抑制劑或IL-1β的抑制劑、或者IL-6和TNF-α和IL-1β的抑制劑中的用途。
...【技術特征摘要】
1.一種順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在于，順式烯酰胺-吡唑類衍生物化學式為式i的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥、立體異構體、多晶型、共晶或氘代物
2.如權利要求1所述的順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在意，當酰胺基團位于吡唑的5號位時，r1位于吡唑的3號位。當酰胺基團位于吡唑的3號位時，r1位于吡唑的5號位。
3.如權利要求1所述順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在于，所述式i為r1為叔丁基、甲基、苯基，r2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
4.如權利要求1所述順式烯酰胺-吡唑類衍生物，其特征在于，所述式i為r1為甲基、叔丁基、苯基，r2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
5....
【專利技術屬性】
技術研發人員：李夢杰，宋立彥，姚宏亮，張果平，歐揚慧，張亞莉，
申請(專利權)人：廣東省科學院動物研究所，
類型：發明
國別省市：
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