【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于分子生物學，尤其涉及抑制腫瘤血管生成的pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物及其應用。
技術介紹
1、惡性腦腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一。神經膠質瘤是最常見的原發性腦腫瘤類型，占惡性腦腫瘤的81％，發病率和死亡率都很高。盡管已經開發了各種各樣的化療藥物，但由于血腦屏障(由內皮細胞、毛細血管和基底膜組成)的存在，很少有藥物被美國食品和藥物管理局(foodanddrugadministration，fda)批準用于治療神經膠質瘤。中樞神經系統的這種獨特結構阻止了大多數抗腫瘤藥物進入大腦，這對抗膠質瘤藥物的開發提出了巨大的挑戰。
2、血管生成是膠質瘤的標志之一，為惡性細胞的生長和轉移提供了必要的條件。在腫瘤微環境(tumor?microenvironment,tme)中，惡性細胞釋放促血管生成因子，與血管內皮細胞(vascularendothelialcells,vecs)膜上表達的特異性受體結合，觸發促血管生成級聯反應，促進細胞行為形成內皮層管狀結構。warburg效應引發的癌細胞分泌大量乳酸防止細胞內酸化，然后在細胞外環境中產生酸性。tme中分泌的乳酸和質子對促進腫瘤細胞的增殖和生長具有特定的作用，主要途徑之一是促進vecs的血管生成。vecs在維持血管穩態、重塑和血管生成中不可或缺的作用已被廣泛研究，并被認為是抵抗腫瘤進展的重要機制。而pdha1在各種惡性腫瘤的發生發展中起著重要作用。研究pdha1與血管生成的關系對抗膠質瘤藥物的開發，具有重要意義。
技術
1、有鑒于此，本專利技術的目的在于提供抑制腫瘤血管生成的pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物及其應用，本專利技術通過對pdha1-ser293/300磷酸化參與神經膠質瘤血管生成的生物功能進行研究，揭示了pdha1-ser293/300磷酸化抑制神經膠質瘤血管生成，進而阻礙腫瘤進展的生物學功能，為神經膠質瘤血管生成靶向治療新途徑的開發提供重要的理論依據。
2、為了實現上述專利技術目的，本專利技術提供以下技術方案：
3、本專利技術提供抑制腫瘤血管生成的pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物，所述pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物的序列如seq?id?no：1所示。
4、作為優選，所述pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物為pdha1-ser293/300共同過度磷酸化，所述pdha1-ser293/300共同過度磷酸化由pdha1蛋白上的第293位點與第300位點的絲氨酸突變為谷氨酸獲得。
5、本專利技術提供了所述的pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物作為分子靶點在制備或篩選抑制腫瘤血管生成藥物中的應用。
6、作為優選，所述pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物為pdha1-ser293/300共同過度磷酸化，所述pdha1-ser293/300共同過度磷酸化由pdha1蛋白上的第293位點與第300位點的絲氨酸突變為谷氨酸獲得。
7、作為優選，所述抑制腫瘤血管生成藥物為抑制神經膠質瘤血管生成的藥物。
8、本專利技術提供了一種引起所述的pdha1-ser293/300共同磷酸化的試劑在制備抑制腫瘤血管生成藥物中的應用。
9、作為優選，所述引起pdha1-ser293/300共同磷酸化的試劑包括能夠引起pdha1蛋白突變的核苷酸序列、包含所述核苷酸序列的質粒、包含所述核苷酸序列的重組細胞中的一種或多種。
10、作為優選，所述抑制腫瘤血管生成藥物為抑制神經膠質瘤血管生成的藥物。
11、與現有技術相比，本專利技術具有如下有益效果：本專利技術采用mif技術對高級別神經膠質瘤vecs中pdha1-ser293/300磷酸化和pdk2蛋白質表達水平與血管內皮標記蛋白cd31含量進行相關性分析，明確pdha1-ser293/300磷酸化對神經膠質瘤血管生成的調控功能。隨后采用小動物體內和細胞體外研究技術，通過檢測人為干預pdha1-ser293/300磷酸化狀態對vecs細胞增殖、遷移、小管形成能力等血管生成表型的影響，證明pdha1-ser293/300過度磷酸化抑制vecs血管生成的生物學作用。通過分析線粒體氧化速率，結合非靶標代謝組和轉錄組高通量測序技術，進一步揭示了pdha1-ser293/300同時過度磷酸化通過線粒體能量代謝途徑調控胞漿ca2+依賴性camp/pka/creb信號通路，進而通過調控fos/ccn2基因表達軸抑制vecs血管生成的分子機制。揭示了pdha1-ser293/300磷酸化抑制神經膠質瘤血管生成而阻礙腫瘤進展的生物學功能，為神經膠質瘤血管生成靶向治療新途徑的開發提供重要的理論依據。
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1.抑制腫瘤血管生成的PDHA1-Ser293/300共同磷酸化蛋白標志物，其特征在于，所述PDHA1-Ser293/300共同磷酸化蛋白標志物的序列如SEQ?ID?NO：1所示。
2.根據權利要求1所述的PDHA1-Ser293/300共同磷酸化蛋白標志物，其特征在于，所述PDHA1-Ser293/300共同磷酸化蛋白標志物為PDHA1-Ser293/300共同過度磷酸化，所述PDHA1-Ser293/300共同過度磷酸化由PDHA1蛋白上的第293位點與第300位點的絲氨酸突變為谷氨酸獲得。
3.權利要求1所述的PDHA1-Ser293/300共同磷酸化蛋白標志物作為分子靶點在制備或篩選抑制腫瘤血管生成藥物中的應用。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述PDHA1-Ser293/300共同磷酸化蛋白標志物為PDHA1-Ser293/300共同過度磷酸化蛋白，所述PDHA1-Ser293/300共同過度磷酸化蛋白由PDHA1蛋白上的第293位點與第300位點的絲氨酸突變為谷氨酸獲得。
5.根據權利要求3所述的應用，其特征
6.引起權利要求2所述的PDHA1-Ser293/300共同磷酸化的試劑在制備抑制腫瘤血管生成藥物中的應用。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述引起PDHA1-Ser293/300共同磷酸化的試劑包括能夠引起PDHA1蛋白突變的核苷酸序列、包含所述核苷酸序列的質粒、包含所述核苷酸序列的重組細胞中的一種或多種。
8.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述抑制腫瘤血管生成藥物為抑制神經膠質瘤血管生成的藥物。
...【技術特征摘要】
1.抑制腫瘤血管生成的pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物，其特征在于，所述pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物的序列如seq?id?no：1所示。
2.根據權利要求1所述的pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物，其特征在于，所述pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物為pdha1-ser293/300共同過度磷酸化，所述pdha1-ser293/300共同過度磷酸化由pdha1蛋白上的第293位點與第300位點的絲氨酸突變為谷氨酸獲得。
3.權利要求1所述的pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白標志物作為分子靶點在制備或篩選抑制腫瘤血管生成藥物中的應用。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述pdha1-ser293/300共同磷酸化蛋白...
【專利技術屬性】
技術研發人員：詹顯全，弓曉霞，李娜，
申請(專利權)人：山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院山東省腫瘤防治研究院，山東省腫瘤醫院，
類型：發明
國別省市：
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