【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本申請涉及栓塞微球，且特別涉及一種顯影栓塞微球及其制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、栓塞微球由于各項(xiàng)性能與栓塞手術(shù)的高度匹配性，是臨床經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)(transcatheter?arterial?embolization，簡稱tae)和經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter?arterial?chemoembolization，簡稱tace)中使用最廣泛的栓塞材料。但是目前臨床上普遍使用的栓塞微球自身不能在ct、超聲和mri等常規(guī)臨床檢測設(shè)備下可視，因而難以精準(zhǔn)掌控其在介入手術(shù)過程中的定位。因此，顯影栓塞微球，尤其是可高效加載化療藥物的顯影栓塞微球，既是臨床的迫切需求，又代表先進(jìn)微球材料的發(fā)展方向，不論在學(xué)術(shù)上還是在臨床使用上，均具有極高的價(jià)值。
2、現(xiàn)有研究中，已有顯影栓塞微球(dc?bead?lumi)的臨床報(bào)道，顯示了其在手術(shù)過程精準(zhǔn)控制、術(shù)后評價(jià)和聯(lián)合治療指示物等方面具有顯著的臨床使用價(jià)值。然而在實(shí)現(xiàn)顯影功能的過程中，lumi微球結(jié)構(gòu)中引入了大量強(qiáng)疏水性的顯影劑分子2,3,5-三碘苯甲醛，導(dǎo)致微球密度顯著增加、親水性下降以及彈性降低等物理性質(zhì)改變。因此，dc?bead?lumitm雖然成功實(shí)現(xiàn)了顯影功能，但其他物理性能，如彈性、懸浮性能、導(dǎo)管通過性等相對常規(guī)栓塞微球都有所下降，這嚴(yán)重限制了顯影栓塞微球在臨床的應(yīng)用范圍。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本申請?zhí)峁┮环N顯影栓塞微球及其制備方法和應(yīng)用，使得顯影栓塞微球在具有良好顯影功能的同時具有較低的
2、第一方面，本申請實(shí)施例提供一種顯影栓塞微球，包括由碘取代氨基苯甲酸類單體和具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑交聯(lián)聚合形成的聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
3、上述技術(shù)方案中，通過采用碘取代氨基苯甲酸類化合物和具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類化合物發(fā)生環(huán)氧開環(huán)加成反應(yīng)形成聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可同時引入碘取代結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)顯影功能，無需添加額外的顯影劑分子，顯影栓塞微球不僅具有良好的x射線顯影能力，還具有較低的密度、優(yōu)異的懸浮性能，較低的硬度和較高的彈性，方便術(shù)中精準(zhǔn)栓塞和術(shù)后評估。另外，本申請的顯影栓塞微球還帶有帶負(fù)電荷的羧酸根基團(tuán)，因而具有載藥功能，可高效負(fù)載多種陽離子藥物，適用于多種藥物的tace治療。
4、在本申請的部分實(shí)施例中，碘取代氨基苯甲酸類單體中的碘取代基團(tuán)至少為三個。通過控制碘取代基團(tuán)數(shù)量，可提高顯影栓塞微球的碘含量，從而提高顯影效果。
5、在本申請的部分實(shí)施例中，碘取代氨基苯甲酸類單體包括5-氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸、3-乙酰氨基-5-氨基-2,4,6-三碘-苯甲酸、5-氨基-n-(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘間甲酰苯甲酸或3-氨基-2,4,6-三碘苯甲酸中的至少一種。這些碘取代氨基苯甲酸類單體的原料易得、成本低，且均具有羧基基團(tuán)和三個碘取代基團(tuán)，使得制備得到的顯影栓塞微球在具有優(yōu)異的顯影功能的同時還可實(shí)現(xiàn)高效負(fù)載藥物功能。
6、在本申請的部分實(shí)施例中，具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑具有至少三個環(huán)氧丙烷基團(tuán)。縮水甘油醚類交聯(lián)劑中的環(huán)氧丙烷端基除了位于兩端外，還位于側(cè)鏈，側(cè)鏈上的環(huán)氧丙烷基團(tuán)與碘取代氨基苯甲酸類單體中的氨基進(jìn)行加成形成支鏈，有利于形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的互穿網(wǎng)絡(luò)，從而保證微球的硬度和彈性。
7、在本申請的部分實(shí)施例中，具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑包括丙三醇三縮水甘油醚、三羥甲基丙烷三縮水甘油基醚或季戊四醇縮水甘油醚中的至少一種。這些縮水甘油醚類交聯(lián)劑包括三個或四個環(huán)氧丙烷基團(tuán)，有利于形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的互穿網(wǎng)絡(luò)。
8、第二方面，本申請實(shí)施例提供一種顯影栓塞微球的制備方法，包括以下步驟：配置水相：將碘取代氨基苯甲酸類單體和具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑溶于堿性催化劑水溶液中，獲得水相溶液；
9、配置油相：將油溶性分散劑和油溶性溶劑混合，獲得油相溶液；
10、反相懸浮聚合：在攪拌條件下，向油相溶液中滴加水相溶液，形成油包水的反相懸浮聚合體系，加熱反應(yīng)，獲得顯影栓塞微球。
11、上述技術(shù)方案中，通過采用碘取代氨基苯甲酸類化合物作為水溶性單體，具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類化合物作為交聯(lián)劑，氨基和環(huán)氧基團(tuán)進(jìn)行開環(huán)加成反應(yīng)形成聚合物網(wǎng)絡(luò)，即可在制備微球的同時引入碘取代結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)顯影功能。并且，可以通過控制碘取代氨基苯甲酸類化合物上的碘取代基團(tuán)數(shù)量，控制最終顯影栓塞微球中的碘含量，進(jìn)而調(diào)控顯影栓塞微球的顯影性能。該制備方法簡單，無需添加額外的顯影劑分子，制備得到的顯影栓塞微球不僅具有良好的x射線顯影能力，還具有較低的密度、優(yōu)異的懸浮性能，較低的硬度和較高的彈性，方便術(shù)中精準(zhǔn)栓塞和術(shù)后評估。另外，本申請制備得到的顯影栓塞微球還帶有帶負(fù)電荷的羧酸根基團(tuán)，因而具有載藥功能，可高效負(fù)載多種陽離子藥物，適用于多種藥物的tace治療。
12、在本申請的部分實(shí)施例中，碘取代氨基苯甲酸類單體和具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑的摩爾比為1:(0.5～2)。控制兩者的摩爾比在合適范圍，有利于兩者充分反應(yīng)交聯(lián)。
13、在本申請的部分實(shí)施例中，堿性催化劑水溶液中的溶質(zhì)包括氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種。和/或，堿性催化劑水溶液的質(zhì)量濃度為15wt％～25wt％。這些堿性催化劑可以高效催化縮水甘油醚類交聯(lián)劑和碘取代氨基苯甲酸類單體之間的環(huán)氧開環(huán)加成反應(yīng)，且反應(yīng)條件溫和。
14、在本申請的部分實(shí)施例中，油溶性分散劑包括為司盤系列化合物、吐溫系列化合物、辛基苯酚聚氧乙烯醚、十二烷基酚聚氧乙烯醚、醋酸纖維素或醋酸丁酸纖維素等中的至少一種。
15、在本申請的部分實(shí)施例中，油溶性分散劑包括吐溫20和司盤80，吐溫20和司盤80的質(zhì)量比為(1:1)～(1:4)。
16、在本申請的部分實(shí)施例中，油溶性分散劑在油相溶液中的質(zhì)量濃度為3wt％～6wt％。
17、在本申請的部分實(shí)施例中，油溶性溶劑包括石油醚、環(huán)己烷、液體石蠟、正癸烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的至少一種。
18、在本申請的部分實(shí)施例中，反相懸浮聚合步驟中，加熱反應(yīng)的溫度為80℃～120℃，時間為18h～36h。
19、在本申請的部分實(shí)施例中，反相懸浮聚合步驟中，攪拌的速率為100rpm～300rpm。
20、在本申請的部分實(shí)施例中，水相溶液為油相溶液的質(zhì)量的2wt％～20wt％。
21、第三方面，本申請實(shí)施例還提供一種上述顯影栓塞微球在制備腫瘤的放療、化療和栓塞聯(lián)合治療藥物及顯影診斷試劑中的應(yīng)用。
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1.一種顯影栓塞微球，其特征在于，包括由碘取代氨基苯甲酸類單體和具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑交聯(lián)聚合形成的聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顯影栓塞微球，其特征在于，所述碘取代氨基苯甲酸類單體中的碘取代基團(tuán)至少為三個；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顯影栓塞微球，其特征在于，所述具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑至少具有三個環(huán)氧丙烷基團(tuán)；
4.一種顯影栓塞微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述堿性催化劑水溶液中的溶質(zhì)包括氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種；
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述碘取代氨基苯甲酸類單體和所述具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑的摩爾比為1:(0.5～2)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述油溶性分散劑包括司盤系列化合物、吐溫系列化合物、辛基苯酚聚氧乙烯醚、十二烷基酚聚氧乙烯醚、醋酸纖維素或醋酸丁酸纖維素中的至少一種；
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述油溶性
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反相懸浮聚合步驟中，所述加熱反應(yīng)的溫度為80℃～120℃，時間為18h～36h；
10.一種顯影栓塞微球在制備腫瘤的放療、化療和栓塞聯(lián)合治療藥物及顯影診斷試劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述顯影栓塞微球?yàn)槿鐧?quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的顯影栓塞微球；
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種顯影栓塞微球，其特征在于，包括由碘取代氨基苯甲酸類單體和具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑交聯(lián)聚合形成的聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顯影栓塞微球，其特征在于，所述碘取代氨基苯甲酸類單體中的碘取代基團(tuán)至少為三個；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顯影栓塞微球，其特征在于，所述具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚類交聯(lián)劑至少具有三個環(huán)氧丙烷基團(tuán)；
4.一種顯影栓塞微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述堿性催化劑水溶液中的溶質(zhì)包括氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種；
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述碘取代氨基苯甲酸類單體和所述具有環(huán)氧丙烷端基的縮水甘油醚...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李鑫，孫宏濤，肖勁鵬，梁世濠，白明杰，
申請(專利權(quán))人：科睿馳深圳醫(yī)療科技發(fā)展有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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