包含比拉斯汀及甾族化合物的藥物制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種藥物產(chǎn)品或制劑，其包含比拉斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及甾族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，特別地，該產(chǎn)品或制劑為適于鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
專利
本專利技術(shù)涉及藥物領(lǐng)域，具體地說，本專利技術(shù)涉及包含比拉斯汀及甾族化合物的藥物制劑，并用于預(yù)防變態(tài)反應(yīng)。特別地，本專利技術(shù)涉及鼻用和眼用藥物產(chǎn)品和制劑。專利技術(shù)背景變態(tài)反應(yīng)一般包括與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)和與血管舒縮有關(guān)的癥狀以及與鼻病毒有關(guān)的癥狀。已知將抗組胺藥用于鼻噴霧劑和滴眼劑以治療與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的癥狀。因此，例如，已知將抗組胺藥比拉斯汀（Bilastine）用作抗季節(jié)性或常年性變應(yīng)性鼻炎的鼻噴霧劑，或者用作抗季節(jié)性和常年性變應(yīng)性結(jié)膜炎的滴眼劑。比拉斯汀（Bilastine）是一種無鎮(zhèn)靜作用的高選擇性組胺H1受體拮抗劑，用于治療過敏性鼻結(jié)膜炎和蕁麻疹，本品安全性好，無常用抗組胺藥物存在的鎮(zhèn)靜作用及心臟毒性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：比拉斯汀為西班牙FAES公司開發(fā)的第二代抗組胺H1受體拮抗劑，用于一日1次口服治療過敏性鼻結(jié)膜炎和蕁麻疹。劑量規(guī)格：比拉斯汀20mg/片。比拉斯汀系新型長效組胺拮抗劑，能選擇性拮抗周圍H1受體而對毒蕈堿受體無明顯的親和性。20世紀(jì)80年代，非鎮(zhèn)靜的第二代H1受體拮抗劑上市，這鼓舞了Faes制藥公司決定開發(fā)安全、有效的新型H1受體拮抗劑：起效快且可持續(xù)作用24h、避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的不良反應(yīng)及具有良好的藥動學(xué)性質(zhì)（即吸收快、生物利用度高、體內(nèi)半減期長、不被肝臟代謝和主要隨糞便排泄）。在健康受試者和鼻炎患者中進(jìn)行的研究表明：比拉斯汀安全性好，無常用抗組胺藥物存在的本品安全性好，無常用抗組胺藥物存在的鎮(zhèn)靜作用及心臟毒性。比拉斯汀治療過敏性鼻結(jié)膜炎和蕁麻疹疾病的描述在CN1290843中有提及。還已知用抑制鼻和眼炎癥的皮質(zhì)甾類治療這些癥狀。已知的鼻用皮質(zhì)甾類例如有倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德和cyclosenide。已知用于眼抗炎用途的皮質(zhì)甾類包括例如倍他米松鈉、地塞米松鈉和醋酸強(qiáng)地松龍。但是，非常期望提供一種在藥學(xué)可接受的制劑中聯(lián)合抗組胺藥治療和甾族化合物治療的效果的治療劑，所述治療劑原位耐受，不顯著破壞組成藥物的效力。通過研究，現(xiàn)已令人非常驚奇地發(fā)現(xiàn)，比拉斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，可以有利地與甾族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物組合，以提供穩(wěn)定、且非常有效的組合產(chǎn)品或制劑，優(yōu)選用于鼻或眼治療。所述組合可以在一次給藥或服藥方案中提供比拉斯汀的抗組胺性質(zhì)和甾族化合物的抗炎(和/或其它)性質(zhì)，而沒有兩者之間的任何明顯干擾，或者原位不良反應(yīng)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
一方面，本專利技術(shù)提供一種藥物制劑產(chǎn)品，其包含比拉斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及甾族化合物，優(yōu)選皮質(zhì)甾類，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，該制劑優(yōu)選為適于鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式。本文所用的術(shù)語“生理功能性衍生物”指本文所述的任何具體治療劑的化學(xué)衍生物，其具有與游離堿治療劑相同或類似的生理功能，并且例如可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成游離堿。根據(jù)本專利技術(shù)，生理功能性衍生物的實(shí)例包括酯。本專利技術(shù)的制劑的優(yōu)選形式為滴鼻劑、滴眼劑、鼻噴霧劑、鼻吸入溶液或氣霧劑或吹入粉末。本專利技術(shù)的優(yōu)選實(shí)施方案可以包含比拉斯汀或一種或多種其鹽以及可以為倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德或cyclosenide的甾族化合物的穩(wěn)定水溶液，其可以吸入溶液、加壓氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑的形式使用；在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，以噴霧劑(優(yōu)選鼻噴霧劑)的形式使用。例如，該噴霧劑可以通過使用常規(guī)噴霧擠壓瓶或泵汽化器來形成。此外，還可以使用壓縮氣體氣霧劑。在一些實(shí)施方案中，每一次開動應(yīng)該釋放0.005-2mg比拉斯汀和0.05-0.15mg甾族化合物。該制劑優(yōu)選含有防腐劑和/或穩(wěn)定劑。這些包括，例如：乙二胺四乙酸(依地酸)及其堿金屬鹽(例如二堿金屬鹽如二鈉鹽、鈣鹽、鈣-鈉鹽)、對羥基苯甲酸低級烷基酯、氯己定(例如為乙酸鹽或葡糖酸鹽的形式)和硼酸苯汞。其它適宜的防腐劑為：藥用季銨化合物，例如十六烷基氯化吡啶鎓、一般稱為“cetrimide”的十四烷基三甲基溴化銨、一般稱為“芐索氯銨”的芐基二甲基-[2-[2-[p-(1，1，3，3-四甲基-丁基)苯氧基]乙氧基]氯化銨和肉豆蔻基氯化甲基吡啶鎓。這些化合物中的每一種可以0.002-0.05％，例如0.02％(重量/液體制劑體積，否則為重量/重量)的濃度使用。但是，季銨化合物中優(yōu)選的防腐劑為烷基芐基二甲基氯化銨及其混合物，例如一般稱為“苯扎氯銨”的化合物。本專利技術(shù)所述藥物制劑(溶液劑、軟膏劑等)中防腐劑的總量優(yōu)選0.001-0.10g，優(yōu)選為0.01g/100ml溶液/懸浮液或100g制劑。在防腐劑的情況下，例如可以使用以下量的各物質(zhì)：乙基汞硫代水楊酸鈉0.002-0.02％；苯扎氯銨0.002-0.02％(與乙基汞硫代水楊酸鈉組合，例如乙基汞硫代水楊酸鈉的量＝0.002-0.005％)；醋酸氯己定或葡糖酸氯己定0.01-0.02％；硝酸苯汞、硼酸苯汞、醋酸苯汞0.002-0.004％；對羥基苯甲酸酯(例如甲酯和丙酯的7∶3比率的混合物)：優(yōu)選0.05-0.15，更優(yōu)選0.1％。所用的防腐劑優(yōu)選為依地酸(例如以二鈉鹽的形式)和苯扎氯銨的組合。在此組合中，依地酸優(yōu)選以0.05-0.1％的濃度使用，苯扎氯銨優(yōu)選以0.005-0.05％，更優(yōu)選0.01％的濃度使用。在溶液劑/混懸劑的情況下，百分比總是指重量/體積百分比，在固體或半固體制劑的情況下，百分比總是指重量/制劑重量百分比。其它例如可用于本專利技術(shù)的制劑的輔助物質(zhì)為：聚乙烯吡咯烷酮、失水山梨糖醇脂肪酸酯如失水山梨糖醇三油酸酯、聚乙氧基化失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚乙氧基化失水山梨糖醇三油酸酯)、山梨聚乙二醇(sorbimacrogol)油酸酯、合成amphotensides(tritons)、辛基酚醛縮合產(chǎn)物的環(huán)氧乙烷醚、磷脂如卵磷脂、聚乙氧基化脂肪、聚乙氧基化甘油三酸酯和聚乙氧基化脂肪醇。在此上下文中，聚乙氧基化意指相關(guān)的物質(zhì)含有聚乙烯鏈，其聚合度一般為2-40，特別是10-20。這些物質(zhì)優(yōu)選用于改善比拉斯汀組分的溶解度。任選可以使用附加的等滲劑。例如可以使用的等滲劑有：蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇、1，2-丙二醇和NaCl。等滲劑將制劑的滲透壓調(diào)至與鼻分泌物相同的滲透壓。為此目的，在每種情況下這些物質(zhì)的用量使得，例如在溶液劑的情況下，與純水相比冰點(diǎn)降低0.50-0.56℃。在一些實(shí)施例中，例如可以代替本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種藥物制劑，其包含比拉斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及甾族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，該制劑為適于鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種藥物制劑，其包含比拉斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能
性衍生物，以及甾族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生
物，該制劑為適于鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中該甾族化合物為倍氯米松或其藥學(xué)可
接受的酯、莫米松或其藥學(xué)可接受的酯、氟替卡松或其藥學(xué)可接受的酯、或布
地奈德，或其任何手性形式或混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中該甾族化合物為倍氯米松丙酸酯、莫米松
糠酸酯、莫米松糠酸酯一水合物、氟替卡松丙酸酯或氟替卡松戊酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中每毫升制劑含有50微克至
5mg的甾族化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中該藥物制劑的粒徑小于
10μm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其為含有0.005-2％(重量/制劑
重量)的比拉斯汀，以及0.005-1.5％(重量/制劑重量)的所述甾族化合物的混...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：宋俊智，劉艷青，翟宏華，
申請(專利權(quán))人：宋俊智，
類型：發(fā)明
國別省市：