鼻內睪酮生物粘合性凝膠制劑及其治療男性性腺功能減退癥的用途制造技術

本發明專利技術涉及鼻內給藥的經鼻睪酮生物粘合性凝膠制劑和利用經鼻睪酮生物粘合性凝膠制劑向睪酮缺乏男性提供睪酮持續鼻內遞送以治療例如被診斷患有性腺功能減退癥的男性對象的睪酮替代治療方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】鼻內睪酮生物粘合性凝膠制劑及其治療男性性腺功能減退癥的用途
本專利技術涉及4.0%和4.5%鼻內睪酮生物粘合性凝膠，其用于為男性提供睪酮的持續鼻內遞送；和用于安全地提供持續釋放睪酮的鼻內治療方法，以治療患有性腺功能減退癥的男性。具體地，本專利技術涉及改進的睪酮替代治療（TRT）和持續鼻內睪酮凝膠制劑，用于治療男性性腺功能減退癥。本專利技術還涉及用于在男性每個鼻孔內的最佳解剖學位置以較小體積鼻內分配這種凝膠的精確劑量，使得有效量睪酮沉積在每個鼻孔內最佳解剖學位置的系統，其用于TRT，包括有效治療男性對象的睪酮缺乏，如性腺功能減退癥。
技術介紹
雄激素是一組C19類固醇，其引起生殖道男性化及男性第二性征發育和保持。其還貢獻于男性肌肉量、骨質、性欲和性功能。睪酮是主要雄激素，其由睪丸的萊迪希細胞分泌，并且其的生成在青春期期間增加。參見，例如，Tietz:TextbookofClinicalChemistryandMolecularDiagnostics,4thedition,Editors:BurtisCA,AshwoodER,andBrunsDE(2006.)。雄激素缺乏現被公認是老年男性相對常見的病癥。參見，例如，2.WangC,SwerdloffR.S.:Androgenreplacementtherapy.AnnMed,29:365-370(1997)；MatsumotoA.M.:Andropause:clinicalimplicationsofthedeclineinserumTestosteronelevelswithaginginmen.JGerontolAMedSci,57:M76-M99(2002)；和HarenMtetal.:Andropause:aquality-of-lifeissueinoldermales.MedClinNorthAm,90:1005-1023(2006)。睪酮激素治療被提出用于替代治療和治療患有與內源性睪酮缺乏或缺失相關的病癥的男性，如治療男性性腺功能減退癥。這可導致性功能障礙、肌肉損失、脂肪增加、不育、胡須和體毛減少及其他癥狀。性腺功能減退癥被確定為睪酮缺乏。男性性腺功能減退癥可以是先天性或其可在以后的生活中由于例如損傷、創傷、手術、感染、疾病、藥物和/或衰老而引發。總體上，兒童發作型男性性腺功能減退癥具有最小的效果，并且通常直到青春期延遲才被診斷出。如果不進行治療，與兒童發作型男性性腺功能減退癥相關的癥狀或跡象包括肌肉和體毛發育不良，包括胡須、陰毛、胸毛和腋毛生長不良、聲音音調高、手臂和腿相對于身體軀干過度生長、陰囊小、陰莖和睪丸生長異常及其他生長問題，例如，前列腺和精囊的生長和成熟。在成年發作型男性性腺功能減退癥中，癥狀可包括精子產量缺乏、骨質疏松、肌肉損失或身體肌肉、脂肪分布改變、疲勞和能量損失、虛弱、貧血、情緒波動——例如抑郁和憤怒、認知能力下降——包括記憶喪失和注意力無法集中、睡眠紊亂、男子乳房發育、胡須和體毛減少、性無能、勃起功能障礙；射精體積減少、不育、性欲減少（性欲喪失）和其他第二性征退化。男性性腺功能減退癥被限定為原發性性腺功能減退癥，其源于睪丸疾患；或中樞性或次發性性腺功能減退癥，其源自下丘腦垂體軸的疾患。在原發性性腺功能減退癥中，因為睪丸不響應FSH和LH，睪丸中缺乏睪酮生成。因此，在原發性男性性腺功能減退癥中觀察到兩種激素FSH和LH的升高。原發性男性性腺功能減退癥最常見的病因是Klinefelter綜合征。原發性性腺功能減退癥的其他先天性病因可包括，例如，雙側先天性無睪丸、萊迪希細胞發育不良（萊迪希細胞發育不全）、睪丸未降（隱睪癥）、Noonan綜合征、肌強直性營養不良（MD）和睪酮酶合成缺陷。成年發作型原發性性腺功能減退癥的病因可包括衰老、自身免疫性疾病、手術、化學治療、輻射、感染、疾病、手術、酗酒、藥物治療和服用娛樂藥物。在次發性或中樞性性腺功能減退癥中，下丘腦中生成不足量的FSH和LH。次發性或中樞性性腺功能減退癥的生殖原因包括，例如，Kallmann綜合征、Prader-Willi綜合征（PWS）、Dandy-Walker畸形，單一性促黃體激素（LH）缺乏和特發性低促性腺激素性腺功能減退癥（IHH）。成年發作型次發性或中樞性性腺功能減退癥的原因可包括衰老、疾病、感染、腫瘤、出血、營養缺乏、酗酒、肝硬化、肥胖、體重減輕、Cushing綜合征、垂體功能減退、高泌乳素血癥、血色素沉著癥（hemochromatosis）、手術、創傷、藥物治療和服用娛樂藥物。在原發性男性性腺功能減退癥中，觀察到的睪酮水平低于正常，但FSH和LH水平總體上高于正常。在次發性或中樞性男性性腺功能減退癥中，觀察到的睪酮、FSH和LH水平低于正常。因此，原發性或次發性男性性腺功能減退癥的診斷一般通過激素水平確定，并且在檢驗中，原發性和次發性性腺功能減退癥的睪酮血液水平的特征在于低并且應被替代。治療總體上隨病因學而不同，但一般包括睪酮替代治療。在美國，睪酮可被以肌內注射、經皮貼劑或經皮凝膠給予。在其他國家，睪酮口服制劑是可用的。鑒于數百萬美國以及世界各地的男性患有性腺功能減退癥的事實，對可治療這種疾患的有效并且方便、使得這些對象的生活質量可以得到提高的藥物治療存在實際且迫切的需要。一種這樣的治療以解決這種迫切需要的一個治療性目標可以是恢復男性睪酮水平至年輕成年人水平，希望減輕可能由于睪酮缺乏造成的與性腺功能減退癥通常相關的癥狀。
技術實現思路
本專利技術克服了當前睪酮替代治療（TRT）和具體地治療男性對象性腺功能減退癥的當前睪酮治療手段相關的限制和缺陷，通過發現用于TRT和治療性腺功能減退癥的新型經鼻睪酮凝膠和方法。具體地，本專利技術通過發現新型和改進的劑量強度睪酮凝膠制劑，克服了當前可用的睪酮給藥選擇的限制和缺陷，該新型和改進的劑量強度睪酮凝膠制劑具體地被設計以鼻內給予，從而遞送治療有效量的睪酮，以治療患有和/或已經被診斷患有睪酮缺乏癥——包括性腺功能減退癥——的男性。術語“治療有效量”意為用于睪酮替代或補充治療以治療男性睪酮缺乏——即，男性性腺功能減退癥——的足以引起治療或預防效果的睪酮量。因此，總體而言，本專利技術提供新穎的和改進的、基本上無刺激性的、新型劑量強度睪酮凝膠制劑，其配制有如下量的睪酮：按重量計約4%和8.0%之間，優選按重量計約4.0%和約4.5%之間，更優選按重量計約4.0%、約4.5%和8.0%，其用于鼻腔給予，從而遞送治療有效量的睪酮，以有效治療被診斷患有睪酮缺乏癥——包括性腺功能減退癥——的男性。根據本專利技術，本專利技術的鼻內凝膠中的睪酮通過Franz池膜的擴散速率，如本專利技術考慮，在約28和100斜率(slope)/mgT%之間、優選約30和95斜率/mgT%。對于配制有約4.0%和4.5%之間睪酮的那些鼻內凝膠，優選的睪酮擴散速率在約28和35斜率/mgT%之間。本專利技術還涉及經鼻給予鼻腔睪酮凝膠的新方法。總體而言，新方法包括將鼻內睪酮凝膠局部地沉積到每個鼻孔的鼻腔中，以在藥劑壽命期間以較小的體積遞送治療有效量的睪酮，提供恒定的有效睪酮腦和/或血液水平，用于TRT，特別是用于有效治療需要睪酮治療性腺功能減退癥的男性。更具體地，本專利技術涉及適于經鼻給予、用于本文檔來自技高網...

【技術保護點】
鼻腔給予的睪酮凝膠制劑，所述睪酮凝膠制劑包括：a.所述凝膠制劑按重量計約4.0%的睪酮；和b.藥學上可接受的載體。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.05.15 US 61/486,324;2011.05.16 US 61/486,6341.制備鼻腔給予的睪酮凝膠制劑的方法，所述睪酮凝膠制劑包括所述凝膠制劑按重量計4.5％的睪酮；和藥學上可接受的載體，所述方法包括：a.混合微粉化睪酮與溶劑，以形成第一混合物；b.混合油酰聚氧甘油酯與所述第一混合物，以形成第二混合物；和c.混合膠體二氧化硅與所述第二混合物，以提供鼻腔給予的睪酮凝膠制劑。2.權利要求1所述的方法，其中所述睪酮凝膠制劑用于：a.由鼻內給予治療男性對象性腺功能減退癥；b.由鼻內給予治療男性對象睪酮缺乏；或c.由鼻內給予在男性對象內提供睪酮替代治療。3.權利要求1所述的方法制備的鼻腔給予的睪酮凝膠制劑，所述睪酮凝膠制劑包括：a.所述凝膠制劑按重量計4.5％的睪酮；和b.藥學上可接受的載體。4.制備鼻腔給予的睪酮凝膠制劑的方法，所述睪酮凝膠制劑包括所述凝膠制劑按重量計8.0％的睪酮；和藥學上可接受的載體，所述方法包括：a.混合微粉化睪酮與溶劑，以形成第一混合物；b.混合油酰聚氧甘油酯與所述第一混合物，以形成第二混合物；和c.混合膠體二氧化硅與所述第二混合物，以提供鼻腔給予的睪酮凝膠制劑。5.權利要求4所述的方法，其中所述睪酮凝膠制劑用于：a.由鼻內給予治療男性對象性腺功能減退癥；b.由鼻內給予治療男性對象睪酮缺乏；或c.由鼻內給予在男性對象內提供睪酮替代治療。6.權利要求4所述的方法制備的鼻腔給予的睪酮凝膠...

【專利技術屬性】
技術研發人員：W·克雷普聶，S·福加爾蒂，W·奧別瑞吉爾，P·J·P·M·梅斯，
申請(專利權)人：特利默生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：巴巴多斯;BB