N1-環胺-N5-取代苯基雙胍衍生物及其制備方法和含有該衍生物的藥物組合物技術

一種如通式1所述的N1-環胺-N5-取代苯基雙胍衍生物或其藥學上可接受的鹽，其制造方法，以及一種包含該雙胍衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。該雙胍衍生物具有抑制癌細胞增殖的效果，還顯示出包括抑制癌癥轉移和癌癥復發在內的抗癌活性，這是因為該雙胍衍生物能夠有效激活AMPK，即使僅使用相比傳統藥物而言的小劑量，而AMPK與能量代謝有關。而且，該雙胍衍生物通過激活AMPK，能夠非常有效地降低血糖和血脂濃度，因此，該雙胍衍生物可以有效地用于治療糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈疾病、骨質疏松癥、多囊卵巢綜合癥和代謝綜合征。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利摘要】一種如通式1所述的N1-環胺-N5-取代苯基雙胍衍生物或其藥學上可接受的鹽，其制造方法，以及一種包含該雙胍衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。該雙胍衍生物具有抑制癌細胞增殖的效果，還顯示出包括抑制癌癥轉移和癌癥復發在內的抗癌活性，這是因為該雙胍衍生物能夠有效激活AMPK，即使僅使用相比傳統藥物而言的小劑量，而AMPK與能量代謝有關。而且，該雙胍衍生物通過激活AMPK，能夠非常有效地降低血糖和血脂濃度，因此，該雙胍衍生物可以有效地用于治療糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈疾病、骨質疏松癥、多囊卵巢綜合癥和代謝綜合征。【專利說明】N1-環胺-N5-取代苯基雙胍衍生物及其制備方法和含有該衍生物的藥物組合物
本專利技術涉及:一種N1-環胺-N5-取代苯基雙胍衍生物，其能夠抑制癌細胞增殖、癌癥轉移和癌癥復發，還通過激活5’ -AMP-活化蛋白激酶(AMPK)對糖尿病和新城代謝疾病具有極好的療效，即使其劑量小于傳統藥物用量；一種制備該衍生物的方法；以及一種含有該N1-環胺-N5-取代苯基雙胍衍生物作為活性成分的藥物組合物。
技術介紹
AMPK是一種酶，其功能在于控制代謝途徑，以維持營養供應和能量需求之間的平衡，并由此維持細胞乃至整個身體的能量平衡。低血氧狀態或低血糖狀態下，細胞內AMP/ATP比例提高，AMPK得到激活。激活后的AMPK引起脂肪酸氧化，以產生更大量的ATP，并抑制需要使用ATP的合成代謝。而且，激活AMPK提高了對胰島素的敏感度，抑制了肝臟中的葡萄糖聲稱，還提高了肌肉中的葡萄糖吸收。由于AMPK的作用，AMPK被當作一種用于治療類型II糖尿病和代謝疾病的合適目標。通過調節癌細胞和正常細胞中的能量代謝，AMPK抑制癌細胞增殖，并殺滅癌細胞。激活后的AMPK在癌細胞中展示出抗癌活性，能夠使mTORCl、P53、脂肪酸合成酶等磷酸化，從而調節細胞循環、細胞極性、自體吞噬、細胞凋亡等等。二甲雙胍被用于治療非胰島素依賴型糖尿病(即，類型II糖尿病)，這是因為它對降低血糖極為有效，不會形成低血糖癥或高胰島素血癥，且能防止治療糖尿病的口服治療藥物之間的并發癥。最近幾年中，對二甲雙胍進行了大量研究。同時，據報告，二甲雙胍通過抑制線粒體電子傳導系統中的復合體I的作用，來激活AMP-激活蛋白激酶(AMPK)，以阻礙細胞內的能量生產，并抑制產生生存必需蛋白的mT0R/S6Kl信號通路的激活，從而阻礙癌細胞增殖和腫瘤生長(Mol.Cancer Ther.9 `(5):1092-1099 (2010))。由此一來，二甲雙胍作為調節癌細胞代謝的抗癌藥劑，獲得了大量關注。而且，一項流行病學調查證實，在用二甲雙胍治療的病人中，癌癥發病率和癌癥死亡率降低(BMJ.330:1304-1305 (2005))。與此同時，越來越多的臨床證據表明，癌癥干細胞參與了癌癥的復發和轉移。所述癌癥干細胞指的是具有干細胞所固有的自我繁殖或分化能力的癌癥細胞。癌癥干細胞以0.2%的含量存在于癌組織中，其特征是緩慢的增殖。由于至今為止所開發的許多大量抗癌藥劑針對的都是增殖迅速的癌細胞，因此，當以這些抗癌藥劑治療癌癥干細胞時，癌癥干細胞對傳統抗癌療法具有抗性，所得預后欠佳。另一方面，據報告，二甲雙胍選擇性地作用于乳癌細胞中的癌癥干細胞并移除癌癥干細胞，由此防止癌癥復發(Cancer Res.69(19):7507-11 (2009))。而且，據發現，通過抑制 Snaill、Slug、Twist、ZEB1/2 和 TGF_b這些與上皮-間質轉化(EMT)有關的轉錄因子，并促進E-鈣粘蛋白的表達以防止癌細胞進入EMT，二甲雙胍能夠干涉癌細胞的運動性和入侵，從而防止癌癥的轉移(Cell CyclelO: 7，1144-1151 (2011)， Cell Cycle9:18，3807-3814 (2010)， Cell Cycle9:22，4461-4468(2010))。但是，二甲雙胍一般每天用藥三次，單劑約500mg或以上。因此，若要將二甲雙胍制成每日給藥一次的緩釋藥片，就需要能夠含有至少1500mg或以上二甲雙胍的藥片。這樣一來，藥片太大，病人難以吞服。此外，由于市面上目前有售的緩釋制型的單片藥片僅含有約750mg 二甲雙胍，因此需服用兩片或以上的緩釋制型藥片。此外，屬于同一雙胍類的苯乙雙胍，由于具有乳酸酸中毒等嚴重副作用，從上世紀70年代以來就被完全禁用。
技術實現思路
技術問題本專利技術的目的在于提供:一種新穎的雙胍衍生物，其對抑制癌細胞增殖、癌癥轉移和癌癥復發高度有效，即使其用量低于傳統藥物；或一種其藥學上可接受的鹽；及其制備方法。而且，本專利技術的又一目的在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述化合物作為活性物質，對降低血糖血脂濃度高度有效，因此能夠預防或治療糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、脂肪肝、高膽固醇血癥、冠狀動脈疾病、骨質疏松癥、多囊卵巢綜合癥、代謝病癥等等。解決方案本專利技術的其中一個方面是提供一種如通式I所述的N1-環胺-N5-取代苯基雙胍衍生物，或其藥學上可接受的鹽。【權利要求】1.一種通式I化合物或其藥學上可接受的鹽， 2.根據權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成4至7元雜環烷基；n是O至5的整數；當存在一個以上的R3時，每個R3都獨立地選自氫、鹵素、羥基、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、硝基、雜芳基、氰基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2,或R3,都獨立地被至少一種選自鹵素、羥基和Cu烷基的取代基取代或不取代。3.根據權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成3至8元雜環烷基，所述雜環烷基選自氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚基和氮雜環丙基；n是O至5的整數；當存在一個以上的R3時，每個&都獨立地選自氧、鹵素、羥基、CV6烷基、Cu烷氧基、CV6燒硫基、氣基、酸胺基、橫酰胺基、硝基、雜芳基、氰基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2,或R3,都獨立地被至少一種選自鹵素、羥基和Cu烷基的取代基取代或不取代。4.根據權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成3至8元雜環烷基，所述雜環烷基選自氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚基和氮雜環丙基；n是O至3的整數；當存在一個以上的R3時，每個R3，都獨立地選自氫*、鹵素、羥基、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6燒硫基、氣基、酸胺基、磺酰胺基、硝基、雜芳基、氰基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2,或R3,都獨立地被至少一種選自鹵素、羥基和Cu烷基的取代基取代或不取代。5.根據權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成4至7元雜環烷基，所述雜環烷基選自氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和氮雜環庚基；11是0至3的整數；當存在一個以上的R3時，每個R3都獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1^6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、雜芳基、磺酸和氨磺酰基；且本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種通式1化合物或其藥學上可接受的鹽，[通式1]其中，R1和R2一起連接至氮原子以形成3至8元雜環烷基；n是0至5的整數；當存在一個以上的R3時，每個R3都獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、硝基、雜芳基、氰基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2，或R3，都獨立地被至少一種選自鹵素、羥基和C1?6烷基的取代基取代或不取代。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：金圣旭，閔昌熙，樸世煥，金德，李枝鮮，金用恩，吳柱勳，
申請(專利權)人：韓諾生物制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：韓國;KR