一種麥考酚酸水相的結晶方法技術

本發明專利技術涉及一種麥考酚酸水相的結晶方法。其特征是：麥考酚酸發酵液經過濾、干燥烘干得干菌絲渣，干菌絲渣用其重量4.5～4.9倍體積的乙酸乙酯浸泡、攪拌、抽濾得濾液，濾液中加飲用水用10％的氫氧化鈉溶液調水相pH值為9.1～9.4，繼續攪拌15～25分鐘后靜置分層，向下層水相加入醋酸調節水相pH值為5.1～5.4，繼續攪拌35～55分鐘后抽濾、烘干得麥考酚酸粗品干粉。由于采用上述技術方案，本發明專利技術解決了現有技術采用乙酸乙酯相加熱濃縮及低溫結晶方法中的缺陷：乙酸乙酯多次洗滌及萃取造成麥考酚酸損失率超過20％及耗費了較多的乙酸乙酯和加熱及低溫的采用造成動力消耗較大。因此，本發明專利技術具有較大的工業化應用前景。

【技術實現步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術涉及。其特征是：麥考酚酸發酵液經過濾、干燥烘干得干菌絲渣，干菌絲渣用其重量4.5～4.9倍體積的乙酸乙酯浸泡、攪拌、抽濾得濾液，濾液中加飲用水用10％的氫氧化鈉溶液調水相pH值為9.1～9.4，繼續攪拌15～25分鐘后靜置分層，向下層水相加入醋酸調節水相pH值為5.1～5.4，繼續攪拌35～55分鐘后抽濾、烘干得麥考酚酸粗品干粉。由于采用上述技術方案，本專利技術解決了現有技術采用乙酸乙酯相加熱濃縮及低溫結晶方法中的缺陷：乙酸乙酯多次洗滌及萃取造成麥考酚酸損失率超過20％及耗費了較多的乙酸乙酯和加熱及低溫的采用造成動力消耗較大。因此，本專利技術具有較大的工業化應用前景。【專利說明】
本專利技術涉及一種麥考酚酸的結晶方法，特別是。
技術介紹
麥考酚酸是由青霉屬菌株產生的抗真菌、抗腫瘤并具免疫抑制作用的抗生素。麥考酚酸的2 —乙基酯類衍生物一嗎替麥考酚酯是瑞士羅氏公司開發的第三代免疫抑制劑。10年(1995年-2005年)來，全球范圍內已有超過59.3萬例患者服用嗎替麥考酚酯。2004年9月15日的新版《國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄》中，器官移植中使用的主要免疫抑制劑嗎替麥考酚酯進入乙類目錄。據MS數據分析:2009年，嗎替麥考酚酯、他克莫司、環孢素占據中國免疫抑制劑市場87 %的份額。其中，嗎替麥考酚酯的市場份額高達40%。麥考酚酸作為嗎替麥考酚酯的前體化合物，研究及創新麥考酚酸的結晶方法對于生產企業來說十分重要。工業上麥考酚酸的結晶方法采用乙酸乙酯相加熱濃縮及低溫結晶的方法。該方法有3個缺陷:(1)用乙酸乙酯多次洗滌及萃取造成麥考酚酸的損失，損失率超過20%; (2)用乙酸乙酯多次洗滌及萃取耗費了較多的乙酸乙酯；(3)加熱及低溫的采用造成動力消耗較大。3個缺陷的存在使麥考酚酸的生產成本居高不下，不利于器官移植患者的用藥和健康。
技術實現思路
本專利技術的目的就是為了克服上述現有技術存在的3個缺陷而提供的。本專利技術可以通過如下步驟來實現:(1)麥考酚酸發酵液經板框過濾，所得菌絲渣經氣流干燥烘干得干菌絲渣；(2)將干菌絲渣用其重量4.5~4.9倍體積的乙酸乙酯浸泡，攪拌30分鐘，靜置后，抽濾得到濾液；(3)向濾液中加入飲用水，然后一邊攪拌濾液一邊用10%的氫氧化鈉溶液調節濾液使其水相pH值為9.1~9.4，繼續攪拌15~25分鐘，靜置分層；上述“向濾液中加入飲用水”，飲用水的體積為濾液中麥考酚酸的總含量除以80000ug / ml，濾液中麥考酚酸的總含量是由檢測濾液中麥考酚酸的含量乘上濾液總體積計算得到；(4)靜置分層后，分去上層萃余相，然后向下層水相在攪拌下緩慢加入醋酸，調節水相PH值為5.1~5.4 ;(5)繼續攪拌35~55分鐘，抽濾得到麥考酚酸粗品濕粉；(6)將所得麥考酚酸粗品濕粉烘干可得麥考酚酸粗品干粉，其麥考酚酸含量在97%以上。本專利技術提供的，與現有技術相比，主要具有如下優點和有益成果:(I)干菌絲洛浸泡、抽濾后，向濾液中加飲用水用10%的氫氧化鈉溶液調水相pH而后在水相中滴加醋酸進行結晶。而非用乙酸乙酯進行3次洗滌以及用乙酸乙酯萃取麥考酚酸加熱濃縮低溫結晶。現有技術中乙酸乙酯的3次洗滌及隨后的萃取，造成超過20%的麥考酚酸損失；(2)與現有技術中乙酸乙酯的3次洗滌及隨后的用乙酸乙酯萃取相比，本專利技術直接乙酸乙酯浸泡而后水相結晶，使乙酸乙酯的使用量減少30%以上；(3)與現有技術乙酸乙酯萃取麥考酚酸加熱濃縮低溫結晶相比，本專利技術直接抽濾得到麥考酚酸粗品濕粉，不需要濃縮和低溫結晶，大大降低了工業生產中的動力成本。因此，本專利技術提供的具有較大的工業化應用前景。【具體實施方式】下面通過實施例進一步詳細說明本專利技術，但不以任何方式限制本專利技術的保護范圍。(1) 100L麥考酚酸發酵液經板框過濾，所得菌絲渣經氣流干燥烘干得干菌絲渣5.8kg ；(2)將干菌絲渣5.8kg用28L (干菌絲渣重量的4.8倍)乙酸乙酯浸泡，攪拌30分鐘，靜置后，抽濾得到濾液23L;(3)檢測濾液中麥考酚酸的含量為35232ug / ml,向濾液中加入IOL(濾液體積23X麥考酚酸含量35232+比值80000)飲用水，然后一邊攪拌濾液一邊用10%的氫氧化鈉溶液調節濾液使其水相PH值為9.2，繼續攪拌20分鐘，靜置分層；(4)靜置分層后，分去上層萃余相(乙酸乙酯相)，然后向下層水相在攪拌下緩慢加入醋酸，調節水相PH值為5.3 ；(5)繼續攪拌40分鐘，抽濾得到麥考酚酸粗品濕粉1.22kg ；(6)將所得麥考酚酸粗品濕粉烘干可得麥考酚酸粗品干粉0.72kg，其麥考酚酸含量在97%以上。【權利要求】1.，包括以下步驟: (1)麥考酚酸發酵液經板框過濾、氣流干燥烘干得干菌絲渣，將干菌絲渣用乙酸乙酯浸泡、攪拌，靜置后抽濾得濾液； (2)向濾液中加入飲用水，一邊攪拌濾液一邊用氫氧化鈉溶液調節濾液水相pH，繼續攪拌，靜置分層； (3)靜置分層后，分去上層萃余相，向下層水相在攪拌下緩慢加入醋酸調節水相pH，繼續攪拌，抽濾、烘干得麥考酚酸粗品干粉。2.如權利要求書I所述的，其特征在于，所述步驟(1)中乙酸乙酯的用量為干菌絲渣重量的4.5~4.9倍。3.如權利要求書I所述的，其特征在于，所述步驟(2)中氫氧化鈉溶液的濃度為10%。4.如權利要求書I所述的，其特征在于，所述步驟(2)中調節濾液水相pH值為9.1~9.4。5.如權利要求書I所述的，其特征在于，所述步驟(2)中調節濾液水相PH后，繼續攪拌時間為15-25分鐘。6.如權利要求書I所述的，其特征在于，所述步驟(3)中加入醋酸調節水相PH值為5.1~5.4。7.如權利要求書I所述的，其特征在于，所述步驟(3)中調節水相PH后，繼續攪拌時間為35-55`分鐘。【文檔編號】C07D307/88GK103819434SQ201410050433【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月11日 優先權日:2014年2月11日 【專利技術者】徐強如, 白騰飛, 王勇, 李軍, 郭紹定, 傅立峰, 蘇永明, 陳軍, 明國軍, 伊曉楠, 趙金起 申請人:江蘇九陽生物制藥有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種麥考酚酸水相的結晶方法，包括以下步驟：(1)麥考酚酸發酵液經板框過濾、氣流干燥烘干得干菌絲渣，將干菌絲渣用乙酸乙酯浸泡、攪拌，靜置后抽濾得濾液；(2)向濾液中加入飲用水，一邊攪拌濾液一邊用氫氧化鈉溶液調節濾液水相pH，繼續攪拌，靜置分層；(3)靜置分層后，分去上層萃余相，向下層水相在攪拌下緩慢加入醋酸調節水相pH，繼續攪拌，抽濾、烘干得麥考酚酸粗品干粉。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：徐強如，白騰飛，王勇，李軍，郭紹定，傅立峰，蘇永明，陳軍，明國軍，伊曉楠，趙金起，
申請(專利權)人：江蘇九陽生物制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32