制備具有受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的方法技術

本發明專利技術涉及阿拉莫林單鹽酸鹽或包含具有受控氯化物含量的阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的顆粒形式，優選地以無定形和/或細顆粒狀態分離的顆粒形式，用于制備這些顆粒形式的方法，以及包含所述顆粒形式的藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】制備具有受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的方法
本專利技術涉及阿拉莫林鹽酸鹽、具有減少的雜質和受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的改善形式、以及制備和使用阿拉莫林鹽酸鹽的改進方法。
技術介紹
生長激素是一種控制包括生長和代謝的若干復雜生理過程的主要參與者。已知生長激素對代謝過程具有許多作用，例如刺激蛋白質合成和動員游離脂肪酸，并引起從碳水化合物向脂肪酸代謝的能量代謝。生長激素缺乏能夠導致侏儒癥及其他嚴重疾病。來自腦下垂體的生長激素的釋放直接或間接地受到許多激素和神經遞質的控制。生長激素釋放會受到生長激素釋放激素（GHRH）的刺激并受到生長抑素的抑制。以前已經提出了利用某些化合物來提高哺乳動物中生長激素的水平。阿拉莫林就是一種這樣的化合物。阿拉莫林是一種合成的口服活性化合物，在二十世紀九十年代作為治療癌癥相關惡病質的生長激素促分泌素最初被合成。阿拉莫林的游離堿在化學上的定義為：·(3R)1-(2-甲基丙氨酰基-D-色氨酰基)-3-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸1,2,2-三甲基酰肼，·3-{(2R)-3-{(3R)-3-芐基-3-[(三甲基肼基)羰基]哌啶-1-基}-2-[(2-甲基丙氨酰基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-吲哚，或·2-氨基-N-[(1R)-2-[(3R)-3-芐基-3-(N,N',N'-三甲基肼基-羰基)哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺并且具有下述化學結構：授予Ankerson的美國專利No.6,576,648報道了一種利用如實施例1步驟（j）中的中間體制備的鹽酸鹽來制備呈富馬酸鹽的阿拉莫林的方法。授予Lorimer的美國專利No.7,825,138描述了一種制備阿拉莫林游離堿的晶體形式的方法。需要開發作為活性藥物成分的阿拉莫林單鹽酸鹽，相對于阿拉莫林鹽酸鹽的現有技術形式（例如在美國專利No.6,576,648中描述的那些）而言，其雜質減少且穩定性提高，具有良好的溶解度、生物利用度和加工性能。還需要開發制備阿拉莫林單鹽酸鹽的可藥用形式的方法，相對于現有技術而言，其具有提高的產率，減少的殘余溶劑，和氯化物含量的受控分布。
技術實現思路
出人意料地發現在美國專利No.6,576,648的步驟（j）中描述的阿拉莫林鹽酸鹽制備方法會導致最終產物中氯化物的含量過高，而該過量的氯化物由于至少部分地增加了更不穩定的阿拉莫林二鹽酸鹽的量而導致最終產物長期不穩定。相反，因為阿拉莫林游離堿在水中的溶解性比鹽酸鹽差，最終產物中氯化物含量不足又會導致該分子的溶解度降低。美國專利No.6,576,648中描述的方法也得到含有高于5000ppm（0.5%）的殘余溶劑的最終產物，根據如在ICHHarmonizedTripartiteGuideline中描述的藥物學觀點，所述方法使得產物不理想。參見Impurities:GuidelinesforresidualsolventsQ3C(R3)。為了克服這些問題，已經開發了多種方法，首次能夠有效并精確地控制阿拉莫林游離堿和鹽酸的原位反應，從而提高來自該反應的阿拉莫林單鹽酸鹽的產率，并降低不需要的阿拉莫林二鹽酸鹽的發生率。根據該方法，將阿拉莫林的游離堿溶于有機溶劑中，并與水和鹽酸混合，嚴格控制阿拉莫林和氯化物的摩爾比以防止最終產物中氯化物過量。水和鹽酸可以順序或同時加入，只要形成兩個單獨的相即可。不希望受任何理論的束縛，據信有機相中阿拉莫林游離堿被鹽酸質子化，其遷移到水相中。阿拉莫林游離堿和鹽酸的受控比率以及在水相中的均勻分布使得能夠控制形成單鹽酸鹽多于二鹽酸鹽，以及在阿拉莫林單鹽酸鹽的單獨批次之內和多批次之間控制所產生氯化物水平的分布。因此，在第一種實施方式中，本專利技術提供了用于制備阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的方法，包括：（a）將阿拉莫林游離堿溶于有機溶劑中以形成溶液；（b）將所述溶液與水和鹽酸混合一段時間，該時間足以：（i）使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應，并且（ii）形成有機相和水相；（c）將水相與有機相分離；和（d）從水相中分離阿拉莫林單鹽酸鹽。在一種尤其優選的實施方式中，在該方法中使用的阿拉莫林與鹽酸的摩爾比為小于或等于1:1，以便減少阿拉莫林二鹽酸鹽和其他不需要的化學物質的產生。因此，例如，可以以相對于所述阿拉莫林0.90至1.0、0.90至0.99、或0.93至0.97的摩爾比加入鹽酸。在另一種尤其優選的實施方式中，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物是經由噴霧干燥，優選地噴霧干燥前進行蒸餾，從水相分離的。該技術被證實在制備阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物中特別有用，因為觀察到很好地降低了溶劑水平，并且制備了阿拉莫林單鹽酸鹽的穩定無定形形式或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在其他實施方式中，本專利技術涉及通過本專利技術的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽的各種形式和包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在第一種實施方式中，其來源于通過本專利技術的方法實現各批次之間氯化物含量的控制，本專利技術提供了具有批次間氯化物含量為5.8%至6.2%、優選5.8%至小于6.2%的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。可替代地，本專利技術提供了包括具有氯化物與阿拉莫林的摩爾比小于或等于1:1，例如0.9至1.0或0.99的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在又一種實施方式中，本專利技術提供了阿拉莫林單鹽酸鹽的無定形形式或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。阿拉莫林單鹽酸鹽和包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的進一步說明在隨后詳細說明中給出。本專利技術的另外的實施方式和優點將在隨后的說明書部分中闡述，并且部分地根據說明書將是顯而易見的，或者可通過實施本專利技術而知曉。本專利技術的實施方式和優點將通過在所附權利要求書中特別指出的要素和組合來實現和獲得。應當理解，如所要求保護的，前述的一般性說明及隨后的詳細說明僅僅為示例性的和說明性的，而不是對本專利技術的限制。即，本專利技術涉及：[Par.1]阿拉莫林單鹽酸鹽，具有的氯化物含量范圍為5.8%到6.2%。[Par.2]阿拉莫林單鹽酸鹽，包含摩爾比為0.9至0.99的氯化物:阿拉莫林。[Par.3]無定形狀態的阿拉莫林單鹽酸鹽。[Par.4]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，處于分離狀態。[Par.5]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含少于0.5%的雜質。[Par.6]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含1%至3%的水。[Par.7]Par.5的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中所述雜質選自副產物、污染物、降解產物和殘余溶劑。[Par.8]Par.7的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含小于1000ppm的量的選自下述的殘余溶劑：甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、及其組合。[Par.9]Par.8的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中所述殘余溶劑為乙酸異丙酯。[Par.10]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，具有大于99%的純度。[Par.11]具有純度大于99%和氯化物含量為5.8%至6.2%的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含小于0.5%的殘余溶劑。[Par.12]包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中所述組合物包含5.8%至6.2%的氯化物含量。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
阿拉莫林A單鹽酸鹽，所具有的氯化物含量范圍為5.8%至6.2%。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.04.20 US 61/636,1081.一種制備阿拉莫林單鹽酸鹽的方法，包括：a)將阿拉莫林游離堿溶于有機溶劑中以形成溶液，所述有機溶劑選自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃；b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時間，該時間足以：i)使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸...

【專利技術屬性】
技術研發人員：桑邊辰逸，柳町岳彥，吉山英幸，希蒙·派恩斯，埃莉諾·德格魯特，西爾維納·加西亞盧比奧，彼得·馬尼尼，
申請(專利權)人：赫爾辛醫療股份公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH