一種高純度二羥二丁基醚及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種新的二羥二丁基醚的制備方法，即1,3-丁二醇經(jīng)酸性陽離子樹脂處理后，經(jīng)減壓蒸餾得到二羥二丁基醚粗品，粗品經(jīng)石油醚處理和真空精餾，制得高純度二羥二丁基醚。該工藝路線克服了使用硫酸對設(shè)備造成的腐蝕，具有反應(yīng)步驟短、條件溫和、操作簡單、收率高以及產(chǎn)品純度高等特點，是一條環(huán)境友好且易工業(yè)化的合成路線。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種高純度二羥二丁基醚及其制備方法
本專利技術(shù)涉及二羥二丁基醚（保膽健素）的制備方法，屬于化學藥物合成領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
二羥二丁基醚軟膠囊，英文名為DihydroxydibutyletherSoftCapsules，商品名為保丹健素，是一種肝膽疾病輔助用藥。由法國Laphal藥廠首先研制成功并投放市場，我國已批準該藥進口用于治療肝膽疾病。該藥屬于膽汁分泌雙向促進劑，具有利膽、消炎、解痙、護肝、降脂、排石作用，是真正高效理想的利膽劑。二羥二丁基醚（保丹健素）是一種有藥理活性的混合物，它是由幾種互為同分異構(gòu)體的羥基醚組成。文獻報道它主要含有3個異構(gòu)體：4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇(Ⅰ)、3-(3-羥基丁氧基)-1-丁醇(Ⅱ)、3-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(Ⅲ)。化合物結(jié)構(gòu)如下圖所示：其制備方法主要有三種：（1）BE709336A報道，以1,3-丁二醇為起始物，將之溶解在二氧六環(huán)溶劑中，加入氫化鈉和對甲苯磺酰氯，伯羥基選擇性地進行反應(yīng)，制備以（Ⅰ）為主成分的二羥二丁基醚。（2）NipponZohki制藥公司，以α-甲基-γ-甲氧基丙醇為原料，通過硫酸催化雙分子縮合、氫碘酸脫烷基化反應(yīng)制備了以（Ⅲ）為主的二羥二丁基醚。（3）US4584321以1，3丁二醇為起始原料,通過硫酸催化雙分子縮合，制備了以（Ⅱ）為主的二羥二丁基醚。上述三種方法中，第一種方法使用了昂貴且活性很強的氫化鈉，成本高，安全隱患大；此外，還使用了劇毒試劑二氧六環(huán)。第二種方法使用了相對昂貴的α-甲基-γ-甲氧基丙醇為起始物和濃硫酸作為催化劑，前者造成生產(chǎn)成本高，后者對設(shè)備的腐蝕性強。第三種方法，雖然使用了廉價的1，3丁二醇為起始物，但仍使用了濃硫酸作為催化劑。因此，尋找原料易得，對設(shè)備腐蝕性小，安全系數(shù)高的制備二羥二丁基醚的生產(chǎn)工藝具有重要的意義。
技術(shù)實現(xiàn)思路
我國已批準保膽健素進口用于臨床，但到目前為止國內(nèi)還沒有廠家提出仿制注冊申請，其重要原因之一可能是二羥二丁基醚為多種同分異構(gòu)體組成的高沸點液體混合物，獲得未知雜質(zhì)小于或者達到國外水平的高純度產(chǎn)品有一定困難。因此開發(fā)適宜的合成路線獲得高純二羥二丁基醚，盡快實現(xiàn)該藥的國產(chǎn)化，降低成本，造福廣大患者，具有重要的社會意義和經(jīng)濟利益。本專利技術(shù)的目的是以1,3-丁二醇為起始物，將反應(yīng)體系中的腐蝕性催化劑（硫酸）改為無腐蝕性催化劑，提供一種高純度二羥二丁基醚及其制備方法。本專利技術(shù)所述高純度二羥二丁基醚為含有4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇8%-20%，3-(3-羥基丁氧基)-1-丁醇50%-65%，3-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇20%-35%，三者含量之和不低于96.0%。離子交換樹脂具有可重復使用及對設(shè)備腐蝕性小的特點，實驗意外發(fā)現(xiàn)，用適量離子交換樹脂可替代濃硫酸催化完成1,3-丁二醇縮合成醚的反應(yīng)，并獲得高純度的二羥二丁基醚。本專利技術(shù)所述高純度二羥二丁基醚的制備方法是將1，3-丁二醇用酸性陽離子交換樹脂處理，經(jīng)減壓蒸餾得到二羥二丁基醚粗品，再經(jīng)石油醚洗滌和真空精餾制得。反應(yīng)方程式如下：1，3-丁二醇與酸性陽離子交換樹脂在適當比例下即可順利完成反應(yīng)并獲得高純度二羥二丁基醚，實驗結(jié)果表明1，3-丁二醇與強酸性陽離子交換樹脂的質(zhì)量（克）體積（毫升）比是1：0.1～0.3。酸性陽離子交換樹脂可以選用強酸性陽離子交換樹脂和弱酸性陽離子交換樹脂，兩種樹脂均可完成本反應(yīng)。強酸性陽離子交換樹脂可選用型號是001×1、001×2、001×3、001×4、001×7、002×7、003×7、004×7、001×8、001×7×7、D072、D061、D001-CC、NKA-9、HD-8、D001、JK006、HZ016。弱酸性陽離子交換樹脂可選用型號是110、D151、D152、D113、DLT-1、D155、HZD-2、HZD-5、DK110、JK110、HD-1。本方法得到的高純度二羥二丁基醚照氣相色譜法(具體測試方法見下述含量測定與有關(guān)物質(zhì)測定)分別進行了含量和有關(guān)物質(zhì)測定，結(jié)果表明：高純度二羥二丁基醚含量為98.26%（大于96%），結(jié)果見附圖1和附圖2；有關(guān)物質(zhì)中1,3-丁二醇未檢出（小于2.0%），單一雜質(zhì)分別為0.015%、0.17%、0.31%、0.22%和0.41%，均不超過0.5%，總雜質(zhì)為1.13%（小于4.0%），結(jié)果見附圖4。此結(jié)果表明高純物明顯優(yōu)于上市制劑的產(chǎn)品質(zhì)量。采用相同的方法對進口上市制劑分別進行含量和有關(guān)物質(zhì)測定，結(jié)果表明含量為89.61%，結(jié)果見附圖3；有關(guān)物質(zhì)中1,3-丁二醇未檢出（小于2.0%），單一雜質(zhì)分別為0.21%、0.49%、0.23%、2.71%、2.95%和4.21%，總雜質(zhì)達到10.8%，結(jié)果見附圖5。含量測定照氣相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄VE）測定色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗采用FFAP型毛細管柱：程序升溫，起始溫度為140℃，保持3min，然后以每分鐘20℃的速度升溫至180℃，保持30分鐘，理論塔板數(shù)按二羥二丁基醚峰計算不低于2000，1.3-丁二醇峰與二羥二丁基醚峰的分離度應(yīng)大于2.0。內(nèi)標溶液的制備取正辛醇2ml，置100ml量瓶中，加丙酮溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。測定法取供試品適量（約相當于二羥二丁基醚0.25g），精密稱定，置10ml量瓶中，加內(nèi)標溶液溶解并稀釋至刻度，精密量取1μl，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。另取二羥二丁基醚對照品(自制)適量，精密稱定，加內(nèi)標溶液并定量稀釋制成每1ml中約含25mg的溶液，同法測定，按內(nèi)標法以峰面積計算，即得。有關(guān)物質(zhì)的測定取本品約1.0g，精密稱定，置于10ml量瓶中，加內(nèi)標溶液溶解并定容至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密稱定1.3-丁二醇對照品約120mg，置于100ml量瓶中，加內(nèi)標溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液、對照品溶液各1μl，注入氣相色譜儀，記錄至主成分保留時間的3倍。在供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，按內(nèi)標法以峰面積計算。本專利技術(shù)操作簡單，得到的產(chǎn)品質(zhì)量好（優(yōu)于國外上市制劑），收率高，而且避免了硫酸對設(shè)備的腐蝕，減少了三廢污染，此外作為催化劑的樹脂還可重復再用。附圖說明圖1：二羥二丁基醚對照品（自制）含量測定的氣相色譜圖圖2：二羥二丁基醚高純物含量測定的氣相色譜圖圖3：上市藥品（保膽健素）含量測定的氣相色譜圖圖4；二羥二丁基醚高純物有關(guān)物質(zhì)測定的氣相色譜圖圖5；上市藥品（保膽健素）有關(guān)物質(zhì)測定的氣相色譜圖具體實施方式在以下實施例中為了除去樹脂中所含低聚物、有機物及有害離子，以保證樹脂的活性，需要用水及酸堿對其進行預(yù)處理并經(jīng)再生后使用。通過下述實例有助于理解本專利技術(shù)，但本專利技術(shù)的內(nèi)容并不僅限于所舉實例：實施例1在1000ml四口燒瓶中加入300ml1,3-丁二醇，已預(yù)處理的001×7型強酸性陽離子交換樹脂40g，加熱攪拌，反應(yīng)除水4h。降溫后過濾除去樹脂，測得溶液pH約5～6，用少許NaOH溶液調(diào)至中性。減壓蒸餾得粗品，粗品再經(jīng)石油醚洗滌和真空精餾后，收集156~161℃/20mmHg餾分，得55.4g,氣相純度98.4%。實施例2在1000ml四口燒瓶中加入300ml1,3-丁二醇，已預(yù)處理的001×7型強酸本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種高純度二羥二丁基醚，其特征在于含有4?(3?羥基丁氧基)?2?丁醇8%?20%，3?(3?羥基丁氧基)?1?丁醇?50%?65%，3?(3?羥基?1?甲基丙氧基)?1?丁醇?20%?35%。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種高純度二羥二丁基醚，其特征在于含有4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇8%-20%，3-(3-羥基丁氧基)-1-丁醇50%-65%，3-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇20%-35%，三者含量之和不低于96.0%，其制備方法是將1，3-丁二醇用酸性陽離子交換樹脂處理，經(jīng)減壓蒸餾得到二羥二丁基醚粗品后，經(jīng)石油醚洗滌和真空精餾制得。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述高純度二羥二丁基醚，其特征是1，3-丁二醇與酸性陽離子交換樹脂的體積質(zhì)量比是1ml：0.1～0.3g。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述高純度二羥二丁基醚，其特征是酸性陽離子交換樹脂選用強酸性陽離子交換...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙凱，侯建平，趙新穎，王偉杰，苑洪忠，趙亞峰，
申請(專利權(quán))人：河北凱盛醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：河北;13