用于治療癌癥和其它疾病或病癥的醫藥組合物制造技術

本發明專利技術提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的新穎醫藥組合物：其適于大量制造口服醫藥劑型；用以制造所述口服醫藥劑型的方法；和所述醫藥組合物用于治療罹患或遭受疾病、病癥或病狀的患者的用途，所述疾病、病癥或病狀涉及細胞存活、增殖和遷移，包括慢性發炎增殖病癥、增殖性眼部病癥、良性增殖病癥和癌癥。

【技術實現步驟摘要】
用于治療癌癥和其它疾病或病癥的醫藥組合物本申請是申請日為2010年7月28日、申請號為201080041523.0、專利技術名稱為“用于治療癌癥和其它疾病或病癥的醫藥組合物”的專利技術專利申請的分案申請。優先權主張本申請案主張2009年7月31日申請的美國臨時專利申請案第61/230,212號的優先權，這一臨時專利申請案以全文引用的方式并入本文中。
本專利技術涉及式(I)4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥學上可接受的鹽的醫藥組合物：式(I)化合物適用于活體外和活體內抑制AuroraA激酶活性，且特別適用于治療各種細胞增殖疾病。式(I)的醫藥學上可接受的鹽的實例為式(II)4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉或其結晶形式：
技術介紹
根據美國癌癥協會(AmericanCancerSociety)，估計2009年有148萬美國人新診斷患有癌癥，且有約562,000受害者死于所述疾病。雖然醫學進步已提高了癌癥存活率，但仍需要新的更有效治療。癌癥的特征在于不受控制的細胞繁殖。有絲分裂是細胞周期中的一個階段，在此期間一系列復雜事件確保染色體能極正確的分裂成兩個子細胞。若干包括紫杉醇和長春花生物堿的目前癌癥療法作用于抑制有絲分裂機理。有絲分裂進程主要受蛋白質水解和由有絲分裂激酶介導的磷酸化事件調控。Aurora激酶家族成員(例如AuroraA、AuroraB、AuroraC)經由調節中心體分裂、紡錘體動力學、紡錘體組裝檢查點、染色體排列和細胞質分裂來調控有絲分裂進程(杜特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene)，21：6175(2002))；伯德尼克(Berdnik)等人，當代生物學(Curr.Biol.)，12：640(2002))。Aurora激酶的過度表達和/或擴增與若干包括結腸腫瘤和乳房腫瘤的腫瘤類型的腫瘤形成有關(華納(Warner)等人，分子癌癥治療學(Mol.CancerTher.)，2：589(2003)；比斯霍夫(Bischoff)等人，歐洲分子生物學學會雜志(EMBO)，17：3062(1998)；森(Sen)等人，癌癥研究(CancerRes.)，94：1320(2002))。此外，腫瘤細胞中對Aurora激酶的抑制促使有絲分裂阻滯和細胞凋亡，表明這些激酶是癌癥治療的重要標靶(迪奇菲爾德(Ditchfield)，細胞生物學雜志(J.CellBiol.)，161：267(2003)；哈林頓(Harrington)等人，自然醫學(NatureMed.)，1(2004))。鑒于有絲分裂在幾乎所有惡性腫瘤進程中具有重要作用，預期Aurora激酶的抑制劑可應用于廣范圍的人類腫瘤中。2010年2月19日申請的美國專利第7,572,784號、US2008/0045501、US2008/0167292和美國申請案第61/306,047號揭示了抑制Aurora激酶的化合物，這些申請案以全文引用的方式并入本文中。這些申請案另外揭示了制備這些化合物(含有這些化合物的醫藥組合物)的方法，和防治和治療與Aurora激酶過度表達和/或擴增有關的疾病、病癥或病狀(包括但不限于細胞增殖病癥，例如癌癥)的方法。WO08/063525和US2008/0167292描述了4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(II)，這些文獻以全文引用的方式并入本文中。需要開發方便投藥、尤其方便兒科使用的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的穩定醫藥制劑。
技術實現思路
在一方面，本專利技術針對式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的醫藥組合物，其適于大量制造口服醫藥劑型。在另一方面，本專利技術提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的醫藥組合物，其適于大量制造液體口服醫藥劑型。在另一方面，本專利技術提供醫藥組合物，所述醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽、至少一種溶劑、至少一種緩沖劑和任選的一種或一種以上醫藥學上可接受的賦形劑，所述一種或一種以上賦形劑獨立地選自由防腐劑和表面活性劑組成的群組。在另一方面，本專利技術提供大量制造式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的口服醫藥劑型的方法。在另一方面，本專利技術提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的醫藥組合物的使用方法，用以治療罹患或遭受疾病、病癥或病狀的患者，所述疾病、病癥或病狀涉及增殖病癥，包括慢性發炎增殖病癥，例如牛皮癬和類風濕性關節炎；增殖性眼部病癥，例如糖尿病性視網膜病變；良性增殖病癥，例如血管瘤；和癌癥。本文中所提及的專利和/或科學文獻建立了所屬領域的技術人員可用的知識。除非另外定義，否則本文中所使用的所有技術和科學術語具有與本專利技術相關領域的技術人員通常所了解相同的含義。雖然可使用與本文所述相似或等價的方法和材料實施或測試本專利技術，但本文描述了優選的方法和材料。本文中所引用的授權專利、申請案和參考文獻特此以引用的方式并入本文中，引用的程度如同各自特別地且個別地指出以引用的方式并入一般。在不一致的情況下，應以本專利技術(包括定義)為準。此外，材料、方法和實例僅為說明性的且不打算具有限制性。定義：本文中使用術語“約(about)”的意思是大致(approximately)、在...范圍內(intheregionof)、大概(roughly)或大約(around)。當與數字范圍結合使用術語“約”時，其通過擴展邊界至所述數值以上和以下來修飾所述范圍。一般來說，本文中使用術語“約”來修飾高于和低于所述值10％變化量的數值。如本文中所使用，術語“包含”的意思是“包括但不限于”。如本文中所使用，雖然“個體”優選為禽類或哺乳動物(例如人類)，但也可為需要獸醫治療的動物，例如馴養動物(例如狗、貓及諸如此類)、農場動物(例如牛、羊、家禽、豬、馬及諸如此類)和實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此類)。本文中使用術語“醫藥學上可接受的賦形劑”來指與接受者個體(優選為哺乳動物，更優選為人類)相容且適于將活性劑傳遞至目標部位而不終止所述試劑的活性的物質。與賦形劑有關的毒性或不良反應(如果存在)優選與活性成分的預定用途的合理風險/益處比相稱。醫藥學上可接受的賦形劑的種類包括但不限于表面活性劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、填充劑、緩沖劑、溶劑、防腐劑和掩味劑。關于兒科口服制劑的綜述，參看例如斯曲克雷.RG(StrickleyRG)等人，醫藥科學雜志(J.Pharm.Sci.)，97(5)：1731-1774(2007)。本文中使用術語“掩味劑”描述通過掩蔽不希望的味道或氣味提高醫藥組合物的適口性的試劑。掩味劑包括但不限于甜味劑、調味劑、抗苦味掩蔽組分、粘度增強劑、著色劑和芳香賦形劑(例如薄荷醇、黃李檸檬香(yellow-pium-lemon-aroma))。甜味劑的實例包括但不限于天然和合成增甜劑，例如蔗糖、右旋糖、果糖、高果糖玉米糖漿、麥芽醇、轉化糖、山梨糖醇、糖精、麥芽糖醇、木糖醇、糖精鈉、蔗糖素、阿斯巴甜(aspartame)、乙本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物：或其醫藥學上可接受的鹽、至少一種溶劑、至少一種緩沖劑和任選的一種或一種以上醫藥學上可接受的賦形劑，所述一種或一種以上醫藥學上可接受的賦形劑獨立地選自由防腐劑和表面活性劑組成的群組。

【技術特征摘要】
2009.07.31 US 61/230,2121.一種液體口服醫藥組合物，包括式(II)的鈉鹽：或其結晶形式，其中所述醫藥組合物包含0.10％至0.5％w/w的式(II)的化合物或其結晶形式；0.20％至3％w/w的碳酸氫鈉；以及50％至99.2％w/w的如下物質的溶劑混合物：丙二醇、純水、PEG400和任選的甘油；其中所述組合物包含15％至30％w/w的丙二醇和15％至30％w/w的PEG400。2.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其中所述純水的存在量為9.11％至38.41％w/w。3.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其中所述式(II)化合物的存在量為0.40％w/w至0.5％w/w。4.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其中所述溶劑的存在量為97％、98％或99％w/w。5.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其中所述溶劑的存在量為68％、69％或70％w/w。6.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其中所述溶劑是丙二醇、甘油、PEG400、和純水的混合物。7.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其中所述溶劑為PEG400、丙二醇和純水的混合物。8.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其中所述碳酸氫鈉的存在量為0.42％w/w。9.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其進一步包含存在量不超過1％w/w的防腐劑，其中所述防腐劑選自由對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯和其混合物組成的群組。10.根據權利要求9所述的醫藥組合物，其中所述防腐劑的存在量為0.2％w/w。11.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其進一步包含存在量不超過1％w/w的表面活性劑，其中所述表面活性劑為月桂基硫酸鈉。12.根據權利要求11所述的醫藥組合物，其中所述表面活性劑的存在量為0.5％w/w。13.根據權利要求1或2所述的醫藥組合物，其進一步包含掩味劑，其中所述掩味劑選自由山梨糖醇、麥芽糖醇、蔗糖、乙酰磺胺酸鉀(acesulfamepotassium)和其混合物組成的群組。14.根據權利要求13所...

【專利技術屬性】
技術研發人員：維賈亞拉克希米·拉馬南，艾琳·索菲·托拜厄斯，當特爾·施佩希特·費韋斯，雷蒙德·D·斯科爾奇恩斯基，
申請(專利權)人：米倫紐姆醫藥公司，
類型：發明
國別省市：美國;US