本發明專利技術提供了苦參提取物及其成分降苦參酮在制備預防或者治療EV71病毒介導的疾病中的應用，尤其是在制備抑制EV71-3C蛋白酶活性的藥物中的應用，其中所述降苦參酮具有下列結構式：降苦參酮具有抑制EV71-3C蛋白酶活性的作用，其IC50值為135.8μM。
【技術實現步驟摘要】
苦參提取物和降苦參酮在抗EV71病毒感染中的應用
本專利技術涉及藥學領域，具體而言，涉及中藥材苦參提取物及黃酮類化合物降苦參酮的應用。
技術介紹
手足口病(hand, foot and mouth disease, HFMD)是由多種腸道病毒引起的常見傳染病，以嬰幼兒發病為主。人類腸道病毒71型(Humanenterovirus 71，簡寫EV 71)是導致手足口病的一類主要病毒，還可引起無菌性腦膜炎、腦干腦炎和脊髓灰質炎樣的麻痹等多種神經系統疾病(劉麗艷，朱啟镕.腸道病毒71型分子生物學研究進展[J].微生物與感染，2010，5 (I):57-60)。大多數患者癥狀輕微，以發熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要特征，少數患者可并發無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、呼吸道感染和心肌炎等，個別重癥患兒病情進展快，易發生死亡。少年兒童和成人感染后多不發病，但能夠傳播病毒。自1969年最早在美國分離出EV71以來，相繼在澳大利亞、日本、巴西、荷蘭、馬來西亞、中國臺灣等國家或地區報道了 EV71感染引起的HFMD流行。大量研究均表明，EV71感染為導致嚴重及死亡HFMD病例的主要病原體，而其他常見的腸病毒血清型如CA16、CA4、CA10.CB3和CA6等引起的HFMD臨床癥狀較輕。自1998年來，中國就不斷遭受這種疾病的侵襲，2010年I~4月間，已報告HFMD發病數427 278例，其中死亡260例，均呈明顯升高趨勢。根據中國疾病預防控制中心的研究，HFMD重癥病例中81.59%、死亡病例中96.43%是由EV71引起的(姚昕，毛群穎，梁爭論.腸道病毒71型疫苗的研發現狀及進展[J].中國生物制品學雜志，2011,24(2):233.)。目前，HFMD的流行已成為我國大陸、臺灣地區以及東南亞國家的重大公共衛生問題之一，造成了巨大的社會負擔。因此開發有效的藥物來控制EV71的感染是非常必要的因此，EV71感染及流行是值得我們密切關注的問題.由于手足口病多發于亞洲東部等幾個地區且屬于新興傳染病，其相關的治療方法與藥物研究尚不充分。迄今為止，還沒有針對EV71感染和治療的特效藥上市。EV71是小RNA病毒科(picornavirus),腸道病毒屬成員。病毒基因組為7408個核苷酸的單股正鏈RNA，基因組中僅有一個開放閱讀框，編碼含2194個氨基酸的多聚蛋白，該多聚蛋白可進一步被水解成P1、P2、P33個前體蛋白，Pl前體蛋白編碼￥?1、￥?2、￥?3、￥卩44個病毒外殼蛋白；P2和P3前體蛋白編碼7個非結構蛋白(2A~2C和3A~3D)。病毒粒子的衣殼由60個亞單位構成，后者由4種衣殼蛋白(VPl~VP4)拼裝成五聚體樣結構。根據病毒衣殼蛋白VP I核苷酸序列的差異，可將EV71分為A、B、C3個基因型，其中B型和C型又進一步分為B1、B2、B3、B4以及Cl和C2亞型。EV71感染可在同一家庭多成員中傳播，成人癥狀一般較輕，而患兒發病中，并發癥和死亡率較高。關于病毒毒力的機制未明，有研究結果顯示，EV71毒力決定簇在基因組中并非單一位點，病毒的毒力是多個位點共同作用決定的；另一方面，復雜的宿主因素，如宿主抵抗力水平的差異以及宿主對腸道病毒屬內的不同病毒存在免疫交聯保護反應等對病毒的毒力也有影響。3C蛋白酶接近于EV 71基因組表達的多聚蛋白的C端，執行了幾乎所有的多聚蛋白的加工和切割工作(除了 VPl和2A被2A蛋白酶切；和VP2 and VP4有RNA依賴性的切割外)。同時，3C蛋白酶通過作用于宿主的蛋白CstF-64從而達到降解宿主RNA，以保護自身復制的作用。對于由微生物引起的疾病治療中，疫苗無疑是最好的方法。然而，由于手足口病一般由多種病毒引起，而單一疫苗只能對單一相應病毒起作用，所以其相關研究至今處于初級階段。當今，針對EV71病毒以及手足口病的復制、發病特點，當今對其研究、治療的手段主要集中在以下幾個方面:針對病毒與宿主細胞吸附，進入以及脫殼過程的抑制；在不影響宿主細胞的情況下針對對病毒翻譯病毒蛋白過程的抑制；針對EV71主蛋白酶3C活性的抑制；針對EV71主要復制酶RdRp(3D)蛋白活性的抑制；針對調節宿主細胞膜運輸以及病毒病毒復制過程的蛋白3A活性的抑制以及針對病毒核酸類似物的研究(比如一種廣譜抗病毒藥物，利巴韋林)。但由于相關研究均開始較晚，至今未能找到一種針對EV71感染的特效藥?？芍委焽乐氐牟±挥芯S持療法和靜脈注射免疫球蛋白，但是靜脈注射免疫球蛋白的治療效果還是很限的。在抗病毒的化合物中，pleconaril已被證明可以抑制小RNA病毒，如柯薩奇病毒，鼻病毒，但是對于EV71感染的病人卻沒有療效。pyridylimidazolidinone (吡唳咪唑啉酮,針對VPl蛋白)的衍生物在體外試驗中是一個比較有前景的抗 EV71 的藥物(Zhao-Hong Li, Chien-Ming Li, PinLing et al.Ribavirin ReducesMortality in Enterovirus 71-1nfected Mice byDecreasing Viral Replication[J].The Journal of Infectious Diseases 2008,197:854-721.),然而仍然需要進一步研究才能將這些新藥開發上市。因此尋求新的治療藥物還是一個亟待解決的問題。天然產物又稱次級代謝產物，具有結構多樣性和生物活性多樣性。天然產物及其衍生物在以往的疾病治療中發揮了無可限量的作用，也是當今藥物研發過程中最具潛力的資源之一 (Newman DJ,Gragg GM, Snader KM.Nat ProdRep, 2000,17(3):215-234 ；Lee K-H.J Nat Prod.2004,67(2):273-283)。現在對中藥等傳統藥物、海洋生物以及微生物代謝過程中的天然產物研究方興未艾，每年都會有大量結構新穎的化合物被發現，這些新穎化合物是合成方法所無法實現的藥物和藥物先導化合物的重要源泉，在新藥和先導化合物的發現中起著重要作用。對于天然產物尤其是來源于中藥等的天然產物的研究是很有必要的，因為中藥在我國已有數千年應用的歷史，是藥物小分子化合物的一個巨大的寶庫，因此從中藥等天然產物中進行重要病毒或重要疾病相關靶蛋白抑制劑的篩選是很有必要的?？鄥?Sophora fIavescens)為?科苦參屬的植物。苦參也叫苦骨、川參、牛參、地參、牛人參、野槐根、鳳凰爪。其性溫，味甘、微苦，歸肝、腎經。功能主治:清熱燥濕，殺蟲，利尿。用于熱痢，便血，黃疸尿閉，赤白帶下，陰腫陰癢，濕疹，濕瘡，皮膚瘙癢，疥癬麻風；外治滴蟲性陰道炎。主要化學成分為生物堿、黃酮、皂苷及醌類化合物。藥理實驗表明苦參有抗菌、抗癌、治療心律不齊和美容等作用。 李梢在CN102018697A中公開苦參酮具有抑制血管內皮細胞增殖的效果對類風濕性關節炎等血管新生相關疾病有潛在作用。嚴孝強等在CN1676521A中公開苦參酮及其衍生物及類似物在制備抗癌藥物中的用途。于喜水等在CN1437941A中公開苦參中苦參總堿在治療心律失常和急性腸炎上的應用。吳同心等在CN141681本文檔來自技高網...
【技術保護點】
降苦參酮在制備用于預防或者治療由EV71病毒介導的疾病的藥物中的應用。
【技術特征摘要】
1.降苦參酮在制備用于預防或者治療由EV71病毒介導的疾病的藥物中的應用。2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物為EV71-3C蛋白酶抑制劑。3.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述降苦參酮具有下列結構式: 4.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述降苦參酮采用從植物中提取分離或者合成或半合成的方法獲得。5.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述降苦參酮自苦參中提取分離獲得。6.根據...
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊誠，張春夢，馮金磊，李金楠，牛國君，徐源，王權，郭宇，傅晟，李爽，陳衛強，
申請(專利權)人：旭和天津醫藥科技有限公司，天津市國際生物醫藥聯合研究院，
類型：發明
國別省市：天津;12
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