本發明專利技術涉及包含兩親性的在親水部分具有正的總電荷的分子類型A和兩親性的分子類型B和多酚C的分子混合物，還涉及這種分子混合物的制備方法及其應用。其中所述分子類型A和B以l(±0.2):l(=0.2)mol/mol的A:B的摩爾比存在。還公開了制備這種混合物的方法及其應用。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】包含兩親性的在親水部分總體帶正電的分子類型A和兩親性的分子類型B以及多酚C的分子混合物其制備方法及應用本專利技術涉及包含兩親性的在親水部分具有正的總電荷的分子類型A和兩親性的分子類型B和多酚C的分子混合物，還涉及這種分子混合物的制備方法及其應用。現有技術多酚是存在于植物種子、葉和果實中的次級植物化學物。這種物質中的一些對癌細胞起抑制作用（Mentha,R.G.,MurilloG.,NaithaniR.和PengX.,PharmRes(2010)24:950-961）或保護而免受所不希望的氧化過程（QueenB.L.,TollefsboldT.O.,Curr.AgingSei.(2010).3:34-42）。因此，它們屬于人類營養中的重要成分。另一方面，他們也是化療中的重要成分，因為它們在極高的濃度下具有毒性作用。由于多酚的高的治療重要性，其對生物體可控而有效的施用是令人極其感興趣的。在水溶液中的這類疏水性活性物質的施用具有多種缺點。一方面，需要非常高的濃度以達到治療效果。而絕大部分的有效物質不能夠達到細胞，因此大約99%的多酚沒有被細胞吸收。另一方面，它們由于在水性環境中不希望的氧化而失去其效果。脂質體和聚合物膠囊提高了多酚的生物可用性，因為相比于水性施用，它們更易于表現出物理化學性質和親水性（NairH.B.等人,Biochem.Pharmacology(2010).80:1833-1843;KristlJ.等人,Eu.J.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics(2009).73:253-259;NarayananN.K.,NargiD.,RandolphC,和NarayananB.A.,(2009).Int.J.Cancer.125:1-8）。盡管這些膠囊因此具有優點，但不利的是不能保證可控的釋放和多酚被靶細胞快速地吸收。脂質體也只能部分地保護多酚免受所不希望的氧化過程。本專利技術的目的和解決方案本專利技術的目的因此在于，提供一種分子混合物，在其中使多酚穩定并保護其免受氧化過程。多酚或多酚的混合物應該如下存在，即其可以迅速和高效地甚至以超過平均水平的高量控制，即以所希望的量引入到活的細胞中，并由此獲得對細胞的有針對性的預防效果或有針對性的毒性效果。此外，本專利技術的目的還在于提供制備所述混合物的方法及其應用。
技術實現思路
本專利技術的目的通過本專利技術的根據獨立權利要求的混合物，制備該混合物的方法和該混合物的用途得以實現。有利的實施方案可以從各自的從屬權利要求，特別是從要求保護作為脂質體的分子混合物的權利要求6中獲得。本專利技術的分子混合物具有至少兩種分子類型A和B以及多酚C。所述兩種分子類型A和B的摩爾比為A:B為大約1:1。可以允許與該優選的1:1mol/mol的比例有微小的偏差，即1(±0.2):1(±0.2)mol/mol的A:B。有利地，分子類型A、B和多酚C的摩爾比應該為約1(±0.2):1(±0.2):0.1-25mol/mol，特別有利的是1(±0.2):1(±0.2):0.1-10mol/mol，和非常特別有利的是l(±0.2):l(±0.2):0.5-5mol/mol。對于最后提及的情況，在體外已經證明多酚C經由脂質體結合到靶細胞中。如已提及的，與所述比例的微小偏差是允許的，只要分子類型A的相互排斥的電荷能通過中性的輔助分子B平衡。對于多酚C來說，A:B:C的比例在體外自大約1:1:5mol/mol變化到毒性濃度。可以理解，對于每種分子類型A和B的相應中間值是允許的，即例如對于分子類型A和分子類型B來說0.8、0.9、1.0、1.1和1.2和反之其中間值都是允許的。這同樣適用于多酚C，即只要僅確保多酚C能夠快速地由混合物結合到靶細胞中并且特別是由脂質體結合到細胞中，所有數值0.01、0.02、0.03、0.04...24.98、24.99和25.00可允許與在具有分子類型A和B的所述混合物中的所述數值的自由組合。此外，在本專利技術范圍內認識到，相較于如現有技術中按照Kristl等人所做般由中性脂質體開始，借助由本專利技術的混合物制成的帶正電的脂質體可以更好地使多酚含于并結合到靶細胞中及其細胞膜中。在那里由于制備方法造成在制成的脂質體的表面上白藜蘆醇僅少量盡可能加載在脂質體上，因為在那里在水相中制備脂質體之后才加入多酚。與此相反，在本專利技術的情況中，在由經干燥的混合物制備脂質體時已經存在多酚。因此，多酚是脂質體膜中的基本成分，并大量結合在其中。由此有利地將多酚C可控地、有針對性地、完全地加載于脂質體上。此外，在本專利技術范圍內認識到，然后在脂質體膜中的多酚發生由細胞的膜引發的自身融合。由此有利導致所述多酚高效并快速地轉移到靶細胞中。此外已發現，所述多酚在形成脂質體的膜中受到非常好的保護避免初期氧化。對所述混合物的制備方法已認識到，多酚通?？闪己玫厝芙庠谟袡C溶劑如乙醇或氯仿中，因此這可阻止多酚的初期氧化。因此，為提供本專利技術的混合物，將溶解的多酚與分子類型A和B的中性和帶正電的脂質在至少一種有機溶劑中進行混合。這起到均化分子混合物的作用。可以理解，在除去有機溶劑之后，該混合物有利地以粉末狀的、均化的形式存在。僅此就已實現了本專利技術的目的。當用于混合時，也應相應于用于制備方法一般，選擇分子比例A:B為1(±0.2):1(±0.2)mol/mol。有利地，分子類型A、B的正電和中性的脂質和多酚C的摩爾比應該為或設定為約1(±0.2):1(±0.2):0.1-25mol/mol，特別有利的是1(±0.2):1(±0.2):1-10mol/mol，和非常特別有利的是l(±0.2):l(±0.2):0.5-5mol/mol。如前所述，在此些許偏差是允許的。本專利技術的混合物（優選定義為脂質體）和基于本專利技術的混合物（特別是脂質體）的獲得應用的藥物因此以給定的比例包含分子類型A和分子類型B以及多酚C。在另一特別有利的本專利技術的實施方案中，通過將有機相經過粉末狀相轉移到水性的脂質體的環境中，以特別有利的方式提高了多酚用于治療目的的生物可用性，同時保護其免受氧化作用。因此將所述由分子類型A和B與多酚C構成的本專利技術的分子混合物與一種或多種有機溶劑分離并小心地轉移到pH約為7的水性緩沖液中。也就是說，為了制備所述脂質體，基本上將有機組分替換成基于水性的生理緩沖液的體系。在水性環境中才形成該特別優選的多層封閉的球形結構，即所謂的脂質體。通過另外的步驟，例如超聲處理、擠壓或溶液的多次冷卻和加熱（最低到4℃和最高到70℃），可以進一步均化該脂質體。由于分子類型A，這些結構具有正電荷（ζ電勢Uz=30-100mV）。大多數非極性的多酚位于脂質雙層、脂質體膜的內部，由此以有利的方式屏蔽掉反應性的氧自由基并受到保護?？梢杂伤懈鶕緦＠夹g的混合物形成這種脂質體。由于帶正電的脂質與植物多酚的離域電子的相互作用，加載有多酚C的本專利技術的脂質體通過簡單的表面接觸經幾分鐘（5-20分鐘）高效地與動物細胞的質膜融合。如果所述混合物以脂質體形式存在，則多酚C絕大多數結合到脂質體膜中存在。只有較少部分在脂質體本身的內部中溶解到水性緩沖液中。這樣造成多酚本身引發與靶細胞膜的融合。在治療應用期間，所述酚類本身代替細胞分子被氧化。由此，多酚的存在有利本文檔來自技高網...
【技術保護點】
分子混合物，其包含兩親性的在親水部分具有正的總電荷的分子類型A和兩親性的在親水部分呈中性的分子類型B和多酚C，其中所述分子類型A和B和所述多酚C以?l(±0.2):l(±0.2):0.5?5?mol/mol的A:B:C的摩爾比存在。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.10.06 DE 102011114951.51.脂質體，其包含分子混合物，所述分子混合物包含兩親性的在親水部分中具有正的總電荷的分子類型A和兩親性的在親水部分中呈中性的分子類型B和多酚C，其中所述分子類型A和B和所述多酚C以l±0.2:l±0.2:0.62至5mol/mol的A:B:C的摩爾比存在，其中多酚C是脂質體膜中的基本成分，其中白藜蘆醇、姜黃素、羥基黃酮、金雀異黃酮或其混合物作為多酚。2.根據前述權利要求的脂質體，其特征在于，1,2-二油?；?3-三甲基銨-丙烷(DOTAP)、N-(2.3-二油基氧基丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)、二甲基-二-十八烷基溴化銨(DDAB)、(l-[2-(油酰基氧基)乙基]-2-油基-3-(2-羥基乙基)氯化咪唑啉鎓(DOTIM)或其混合物作為分子類型A。3.根據前述權利要求之一的脂質體，其特征在于，磷脂酰乙醇胺類和磷脂酰膽堿類作為分子類型B。4.根據權利要求3的脂質體，其中所述磷脂酰乙醇胺類和磷脂酰膽堿類為1,2-二油?；?sn-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、l,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、1,2-反油酸酰基-sn-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、1,2-二植烷醇-sn-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、1,2-二亞油?；鵶n-甘油基-3-二氧磷基乙醇胺、1,2-二油?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A克西斯扎爾，C克洛伊施，B霍夫曼，R默克爾，
申請(專利權)人：于利奇研究中心有限公司，
類型：發明
國別省市：德國;DE
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