本發明專利技術涉及一類化合物，以及含有這類化合物的診斷組合物，其中所述化合物是含碘化合物。更準確地講，含碘化合物是含有2個連接在一起的碘化苯基的通式R-N(CHO)-X-N(R3)-R化合物，其中X表示任選取代的亞烷基，R3表示氫原子或酰基官能團，每個R表示進一步被親水部分取代的三碘化苯基殘基。本發明專利技術還涉及這類診斷組合物在診斷成像、特別是在X射線成像中作為造影劑的用途，并涉及含有這類化合物的造影劑。
【技術實現步驟摘要】
造影劑本申請是以下申請的分案申請:申請日:2008年7月4日；申請號:200880024347.2 (PCT/N02008/000255);專利技術名稱:“造影劑”。
本專利技術涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中這類化合物是含碘化合物。更準確地講，所述含碘化合物是含有2個連接在一起的碘化苯基的化合物。本專利技術還涉及這類診斷組合物作為造影劑在診斷成像、特別在X射線成像中的用途以及含有這類化合物的造影劑。
技術介紹
所有的診斷成像都基于體內不同結構的不同信號水平。因此在X射線成像中，例如對于在影像中可觀察到的指定身體結構，由所述結構引起的X射線衰減必須與由環境組織引起的X射線衰減不同。身體結構及其環境的信號差異常常稱為對比度，在致力于提高診斷成像對比度的方法方面已進行了大量努力，由于身體結構及其環境的對比度越大，影像的質量就越高，對于醫生進行診斷的價值也就越大。而且，對比度越大，成像方法中可顯現的身體結構就越小，也就是說增加對比度可提高空間分辨率。影像的診斷品質極大地依賴于成像方法的固有噪聲水平，對比度水平與噪聲水平之比因此可被視為代 表了診斷影像的有效診斷品質因子。實現這一診斷品質因子的改進長期以來一直是而且目前仍然是一個重要的目標。在X射線、磁共振成像(MRI)和超聲等技術中，一種改進診斷品質的方法是將配制成造影劑的對比度增強物質引入需要成像的身體部位。因此，在X射線檢查中，早期造影劑的實例是不溶性無機鋇鹽，它在所分布的身體部位加大X射線衰減。最近50多年來，在X射線造影劑領域占主導地位的是可溶性含碘化合物。含有碘化造影劑的市售造影劑通常分為離子單體例如泛影酸鹽(例如以Gastrografen?的商品名銷售)、離子二聚體例如碘克沙酸鹽(例如以Hexabrix?的商品名銷售)、非離子單體例如碘海醇(例如以Omnipaque?的商品名銷售)、碘匹帕醇(例如以Isovue?的商品名銷售)、碘美普爾(例如以1meron?的商品名銷售)和非離子二聚體碘克沙醇(以Visipaque?的商品名銷售)。商業上最廣泛使用的非離子X射線造影劑(例如上述造影劑)被視為安全的。美國每年超過2，000萬次的X射線檢查使用含有碘化造影劑的造影劑，不良反應率被視為可接受的。然而，由于提高對比度的X射線檢查將需要給予總量高達約200ml的造影劑，因此仍然需要提供改良的造影劑。造影劑的使用很大程度上受其毒性、診斷功效、對接受造影劑的受治療者可能造成的不良反應及生產、貯存和給藥容易程度的控制。由于這類造影劑常規用于診斷目的而不是達到直接的治療效果，因此一般最好是提供對細胞或身體的各種生物學機制產生盡可能少影響的造影劑，因為這可導致較低的毒性和較小的不良臨床效應。造影劑的毒性和不良生物效應是由制劑介質(例如溶劑或載體)以及造影劑本身及其組成成分(例如離子造影劑的離子)造成的，也可能由其代謝物造成。 造影劑毒性的主要原因為造影劑的化學毒性、造影劑的重量摩爾滲透壓濃度和造影劑的離子組分或離子缺乏。碘化造影劑的特性最好是化合物本身的毒性低(化學毒性)、化合物溶于其中的造影劑的粘度低、造影劑的重量摩爾滲透壓濃度低、以及碘含量高(常常用配成用于給藥的每毫升造影劑的碘毫克數來表示)。碘化造影劑還必須完全可溶于制劑介質(通常為含水介質)中，并在貯存期間保持為溶液。市售產品特別是非離子化合物的重量摩爾滲透壓濃度對于含有二聚體和非離子單體的大多數造影劑介質而言是可接受的，不過仍有改進空間。例如，在冠狀血管造影術中，將推注劑量的造影劑注射到循環系統引起了嚴重的副作用。在這種方法中，造影劑而不是血液在短時間內流過循環系統，造影劑與造影劑替換的血液的化學性質和生理化學性質的差異可引起不良副反應，例如心律失常、QT延長和心臟收縮力減弱。這些作用尤見于離子造影劑，其中滲透壓性毒性與注入的造影劑的高滲性有關。特別理想的是與體液等滲或略低滲的造影劑。低滲造影劑的腎毒性低，這是特別理想的。重量摩爾滲透壓濃度與每容積單位配制后的造影劑中的顆粒數呈函數關系。在患有急性腎衰竭的患者中，由造影劑誘發的腎病仍然是使用碘化造影劑的臨床上最嚴重的并發癥之一。Aspelin, P 等人(The New England Journal of Medicine,第 348卷:491-499(2003))得出的結論是，當使用碘克沙醇而不是低滲非離子造影劑時，在高風險患者中不大可能發生由造影劑誘發的腎病。被視為高風險患者的患者群部分不斷增加。為了滿足整個患者群對體內X射線診斷劑不斷改進的需要，仍然需要尋找具有改進性質的X射線造影劑，包括降低造影劑誘導的腎毒性(CIN)。為了保持盡可能低的造影劑注射體積，十分需要制備每毫升具有高濃度碘并且仍保持造影劑的重量摩爾滲透壓濃度于低水平(優選低于或接近等滲)的造影劑。開發的非離子單體造影劑特別是非離子雙(三碘苯基)二聚體(例如碘克沙醇(歐洲專利108638))提供了滲透性毒性降低的造影劑，允許用低滲溶液達到有效對比度的碘濃度，甚至允許通過加入血漿離子來糾正離子失衡，而同時仍使造影劑Visipaque?保持所需要的重量摩爾滲透壓濃度(W090/01194 和 W091/13636)。商用高碘濃度的X射線造影劑具有相對高的粘度，在環境溫度下，粘度范圍介于約15mPas至約60mPas之間。一般而言，其中對比度增強劑為二聚體的造影劑與其中對比度增強劑是所述二聚體的相應單體的造影劑相比具有較高的粘度。這種高粘度可能給造影劑實施人員帶來這類問題，即需要相對大孔徑的針或施以相對高壓，在兒科放射攝影術及需要快速推注給藥的放射攝影技術(例如血管造影術)中特別明顯。含有X射線造影劑的化合物作為具有兩個通過連接基團連接的三碘化苯基的活性藥用成分通常稱為二聚體造影劑(dimeric contrast agent)或二聚體。近年來提供了多種碘化二聚體。相關專利申請包括 EP1186305、EP686046、EP108638、EP0049745、EP0023992、W02003080554, W02000026179, W01997000240, W09208691, US3804892、US4239747、US3763226、US3763227和US3678152。在此期間，一種具有碘化非離子二聚體作為活性藥用成分的造影劑即含有化合物碘克沙醇的產品Visipaque?上市銷售。含有離子二聚體化合物碘克沙酸的化合物Hexabrix?也上市銷售。因此，仍然存在開發解決一個或多個上述問題的造影劑的需要。理論上這類造影劑應在一個或多個下列性質方面具有優于已上市銷售的可溶性含碘化合物的改進性質:腎毒性、重量摩爾滲透壓濃度、粘度、溶解度、注射體積/碘濃度和衰減/放射劑量以及已知或已發現的這類碘化化合物的任何其它不良反應。造影劑以干燥形式和/或在溶液中貯存時應是穩定的，制備的容易程度和經濟性是另外所需要的性質。
技術實現思路
本專利技術提供用作造影劑的化合物，所述化合物在至少一個上文提及的標準特別是腎毒性、重量摩爾滲透壓濃度、粘度和溶解度方面具有優于已知造影劑的改進性質。造影劑包括含碘的對比度增強化合物，其中含碘化合物是含有2個連接在一起的碘化苯基的化合物。含碘對比度增強本文檔來自技高網...
【技術保護點】
化合物5,5'?(2?羥基丙烷?1,3?二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙(N1,N3?雙(2,3?二羥丙基)?2,4,6?三碘間苯二甲酰胺)。
【技術特征摘要】
2007.07.12 NO 20073594;2007.07.12 NO 200735951.化合物5，5’-(2-羥基丙烷-1，3-二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙(N1，N3-雙(...
【專利技術屬性】
技術研發人員：M塔寧，
申請(專利權)人：通用電氣醫療集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：挪威;NO
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