作為CCR(4)拮抗劑的取代的苯胺類制造技術(shù)

提供了苯胺化合物，這些化合物結(jié)合CCR(4)，可用于治療疾病，例如變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、移植物排異和癌癥。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】作為CCR(4)拮抗劑的取代的苯胺類相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2011年12月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/565,968的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過(guò)引用全文納入本文。聯(lián)邦資助研發(fā)下所作專利技術(shù)的權(quán)利的聲明不適用。對(duì)以光盤形式遞交的"序列表"、表格或計(jì)算機(jī)程序列表附件的引用不適用。專利技術(shù)背景趨化因子是趨化性細(xì)胞因子，其由各種細(xì)胞釋放，從而將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞吸引至炎癥部位(綜述見Schall,Cytokine,3:165-183(1991),Schall等.,Curr.Opin.Immunol.6:865-873(1994)和Murphy,Rev.Immun.,12:593-633(1994))。除刺激趨化性外，趨化因子在應(yīng)答細(xì)胞中有選擇地誘導(dǎo)其它改變，包括細(xì)胞形狀的改變、胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+])濃度的瞬時(shí)升高、顆粒胞吐、整聯(lián)蛋白上調(diào)、生物活性脂質(zhì)(例如，白三烯)形成和呼吸爆發(fā)，與白細(xì)胞激活相關(guān)。因此，趨化因子是炎癥反應(yīng)的早期觸發(fā)劑，引起炎癥介質(zhì)釋放、趨化性和外滲至感染或炎癥部位。根據(jù)前兩個(gè)半胱氨酸是被一個(gè)氨基酸隔開(C-X-C)還是毗連(CC)，趨化因子主要有兩類，CXC(α)和CC(β)。α趨化因子，例如白介素-8(IL-8)、嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白質(zhì)(MGSA)主要對(duì)嗜中性粒細(xì)胞是趨化性的，而β趨化因子，例如RANTES、MIP-la、MIP-lb、單核細(xì)胞趨化蛋白l(MCPl)，MCP-2，MCP-3和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子對(duì)于巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞是趨化性的(Deng等l.,Nature,381:661-666(1996))。趨化因子結(jié)合特定的細(xì)胞表面受體，這些受體屬于G-蛋白-偶聯(lián)的七跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)家族，稱為“趨化因子受體”(綜述于Horuk,TrendsPharm.Sci.,15:159-165(1994))。結(jié)合它們的同源的配體后，趨化因子受體通過(guò)相關(guān)的三聚G蛋白轉(zhuǎn)換胞內(nèi)信號(hào)，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鈣濃度快速增加。有至少11種人趨化因子受體結(jié)合β趨化因子或?qū)χ鸱磻?yīng)，有至少7種人趨化因子受體結(jié)合α趨化因子。此外，CX3CR1(fractalkine受體)可結(jié)合fractalkine趨化因子，其因前兩個(gè)半胱氨酸之間的一系列三氨基酸而區(qū)分。趨化因子受體據(jù)認(rèn)為是炎性和免疫調(diào)節(jié)性紊亂和疾病，包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的重要介質(zhì)。Power等人首次鑒定的CC趨化因子受體4,CCR(4)(Power等.(1995)J.Biol.Chem.270:19495-19500)是G蛋白-偶聯(lián)受體，其結(jié)合趨化因子，包括CCL22，也稱為巨噬細(xì)胞-衍生趨化因子(MDC；CC趨化因子，據(jù)報(bào)道是外周血T細(xì)胞、樹突細(xì)胞和天然殺傷(NK)細(xì)胞的Th2亞組的化學(xué)引誘物)，和CCL17，也稱為TARC(胸腺和激活調(diào)節(jié)的趨化因子)，其還由單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞產(chǎn)生。全長(zhǎng)人CCR(4)蛋白(GenBank登錄號(hào).X85740；SWISS-PROT登錄號(hào).P51679)已見諸報(bào)道，參見例如Imai等.(1998)J.Biol.Chem.273:1764-1768，其序列示于SEQIDNO:l。雖然CCR(4)的整體分布未知，但該受體主要在外周血T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，并見于約20％的成年人外周血效應(yīng)細(xì)胞/記憶CD4+T細(xì)胞。CCR(4)涉及T淋巴細(xì)胞歸巢皮膚和肺(參見，例如Campbell等.(1999)Nature400:776-780,Gonzalo等.(1999)J.Immunol.163:403-5411,Lloyd等.(2000)J.Exp.Med.191:265-273,Kawasaki等.(2001)J.Immunol.166:2055-2062)，在具有皮膚歸巢表型的幾乎所有T細(xì)胞，CTLA+T細(xì)胞上可見。因此，CCR(4)可能是白細(xì)胞參與其中的皮膚病的重要參與者。CCR(4)看起來(lái)也可能在一些其它細(xì)胞類型上表達(dá)，可能是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞，等等。鑒于CCR(4)的臨床重要性，鑒定調(diào)整CCR(4)功能的化合物代表了開發(fā)新治療劑的有吸引力的思路。本文提供了此類化合物及其用法。專利技術(shù)簡(jiǎn)述在本專利技術(shù)中，提供了具有式(I)的化合物：其中基團(tuán)/字母R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、B、Q、W、X、Y、Z具有以下詳述中提供的意義。(本專利技術(shù)還)提供了含有式(I)所示化合物的組合物以及治療CCR(4)活性介導(dǎo)的疾病和狀況的方法。本文提供的化合物還可用于篩選額外的CCR(4)-調(diào)節(jié)性化合物的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1提供了用于構(gòu)建本文提供的化合物的諸部分的三種反應(yīng)流程(方程1、方程2和方程3)。圖2提供了用于構(gòu)建本文提供的化合物的諸部分的七種反應(yīng)流程(方程4、方程5、方程6、方程7、方程8、方程9和方程10)。圖3提供了用于構(gòu)建本文提供的化合物的諸部分的四種反應(yīng)流程(方程11、方程12、方程13和方程14)。圖4提供了用于構(gòu)建本文提供的化合物的諸部分的四種反應(yīng)流程(方程15、方程16、方程17和方程18)。圖5提供了制備2-氯-N-((1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(huán)(dioxaborolan)-2-基)苯胺的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例2)。圖6提供了制備2-氯-N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(1-((S)-3-哌啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯胺的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例3)。圖7提供了制備2-((S)-3-(4-(4-氯-3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)乙酸的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例4)。圖8提供了制備3-((S)-3-(4-(4-氯-3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)丙酸的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例5)。圖9提供了制備5-((S)-1,3'-二哌啶-4-基)-2-氯-N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)苯胺的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例6)。圖10提供了制備2-((S)-4-(4-氯-3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)苯基)-1,3'-二哌啶-1'-基)乙酸的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例7)。圖11提供了制備3-((S)-4-(4-氯-3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)苯基)-1,3'-二哌啶-1'-基)丙酸的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例8)。圖12提供了制備(1R,3R)-3-(4-(4-氯-3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)苯基)哌啶-1-基)環(huán)己烷酰胺的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例9)。圖13提供了制備(R)-(1-(4-氯-3-(1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)苯基)哌啶-4-基)(嗎啉基)甲酮的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例10)。圖14提供了制備(1-(4-氯-3-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基氨基)苯基)哌啶-4-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮的反應(yīng)流程(參見實(shí)施例11)。圖15提供了制備1-(1-(4-氯-3-本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式I所示化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽，式中：R1為選自氫、C1?8烷基、C1?8鹵代烷基、C1?8羥基烷基、C3?8環(huán)烷基、鹵素、?CN、?SO2Me和?C(O)NH2中的一個(gè)；各R2為選自C1?8烷基、C1?8鹵代烷基、鹵素、?CN和C1?8烷氧基中的一個(gè)；或者毗連碳原子上的兩個(gè)R2基團(tuán)任選連接形成5或6元環(huán)，任選被額外的R2基團(tuán)取代；R3為選自氫、甲基和C1?4鹵代烷基中的一個(gè)；R4為選自氫、C1?8烷基、C1?8鹵代烷基和C1?8羥基烷基中的一個(gè)；各下標(biāo)n獨(dú)立為0?3的整數(shù)；B是鍵或C(O)；Q為選自C、CH、N、O、S、S(O)和SO2中的一個(gè)；W、X、Y和Z獨(dú)立選自：C、CH和N，但Q和W不都是N；R5和R6不存在或獨(dú)立選自：H、?OH、C1?8烷基、C1?8羥基烷基、C1?4烷氧基?C1?4烷基、?C(O)NRaRb、C1?8亞烷基?C(O)NRaRb、?NH?C1?4亞烷基?C(O)NRaRb、?C(O)?C1?4亞烷基?NRaRb、?CO2H和酸電子等排物、C1?8亞烷基?CO2H和酸電子等排物、?N(Ra)C(O)NRaRb、C1?8亞烷基?N(Ra)C(O)NRaRb、?NRaRb、C1?8亞烷基?NRaRb、C1?8烷氧基、?C(O)ORa、C1?8亞烷基?C(O)ORa、?CN、?C(O)Ra、?SO2Ra和?N(Ra)C(O)Rb；其中各Ra和Rb獨(dú)立選自：氫、C1?8烷基、C1?8羥基烷基、C1?8鹵代烷基、和C1?8烷氧基；和R7不存在或選自：H、C1?8烷基和C1?8鹵代烷基。...

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2011.12.01 US 61/565,9681.式Ic所示化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽，式中：R1為選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、鹵素、-CN、-SO2Me和-C(O)NH2中的一個(gè)；各R2為鹵素；R4為氫或甲基；下標(biāo)n為1；Q為選自C和N中的一個(gè)；X、Y和Z獨(dú)立選自：C、CH和N，其中，X和Y不都是N；R6選自：H、-OH、C1-8烷基、C1-8羥基烷基、C1-4烷氧基-C1-4亞烷基、-C(O)NRaRb、C1-8亞烷基-C(O)NRaRb、-NH-C1-4亞烷基-C(O)NRaRb、-C(O)-C1-4亞烷基-NRaRb、-CO2H、C1-8亞烷基-CO2H、-N(Ra)C(O)NRaRb、C1-8亞烷基-N(Ra)C(O)NRaRb、-NRaRb、C1-8亞烷基-NRaRb、C1-8烷氧基、-C(O)ORa、C1-8亞烷基-C(O)ORa、-CN、-C(O)Ra、-SO2Ra和-N(Ra)C(O)Rb；其中各Ra和Rb獨(dú)立選自：氫、C1-8烷基、C1-8羥基烷基、C1-8鹵代烷基、和C1-8烷氧基；R7不存在或選自：H、C1-...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：T·T·查瓦特，范俊發(fā)，C·W·蘭格，M·R·勒萊蒂，李延?xùn)|，V·R·馬利，J·P·麥克馬洪，J·鮑爾斯，S·普那，楊菊，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：凱莫森特里克斯股份有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó);US