提供了用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。還提供了用于減少受試者中利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，用于減少兩個或更多個受試者之間利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的差異的方法，用于減少受試者中利魯唑的總每日劑量的方法，增加受試者中利魯唑的半壽期的方法，用于減少受試者中利魯唑給藥頻率的方法，和用于在用利魯唑治療的受試者中減少不利事件的發生率和/或嚴重程度的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】組合ALS療法本申請要求2011年7月13日提交的美國申請號61/507，381，2012年4月24日提交的61/637，770，2011年10月7日提交的61/544，533，2012年5月14日提交的61/646，699，和2012年4月24日提交的61/637，759的優先權的權益，其每一個均就所有目的通過提述并入本文。肌萎縮側索硬化(ALS)是神經系統的退行性和進行性病癥。ALS表征為脊髓和/或運動皮質的側柱中的運動神經元的進行性喪失。隨著運動神經元的進行性喪失，對骨骼肌的神經支配喪失，這導致無法行走(ambulate)，進行日常活動，并影響吞咽和呼吸。ALS是罕見并通常是致命的疾病；其進行可有所差異，但平均起來患者最終在診斷3年之內死亡。多數患者死于呼吸衰竭，其中支氣管肺炎和肺炎為主要死因。治療是支持性的，因為不存在治愈性療法(curative treatment)。利魯唑(riluzole)目前是唯一批準用于治療ALS的藥物。盡管尚未知曉利魯唑的準確作用機制，但相信其通過抑制中樞神經系統中谷氨酸和其它神經遞質的過載造成的有害作用而起作用(參見，例如Couratier等,NeuroReport (1994), 5(8): 1012-14;Estevez 等，Eur.J.Pharmacol.(1995)，280(I):47-53;Rothstein 等，J.Neorochem.(1995)，65(2):643-51)。研究已經顯示利魯唑的血清和血漿濃度因人而有很大差異(參見，例如Groeneveld等，J.Neurol.Sc1.(2001)，191:310-13)。此種差異可在確定治療有效劑量并將其遞送至患者中導致困難，并可影響不利事件的發生率(incidence)和嚴重程度(參見，例如 Groeneveld 等,Neurology (2003), 61:1141-43)。 6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡嗪 _2(3Η)_ 酮(6-Ethynyl-1-(pentan-3-yl)-lH-1midazo [4，5-b]pyrazin-2 (3H) -one)(亦稱作 CK-2017357 或 CK-357)是快速骨骼肌肌鈣蛋白復合物的選擇性活化劑，其使快速骨骼肌對鈣致敏，并導致對神經遞質輸入的應答的擴增，肌力(muscle power)的增加,和肌肉疲勞的減少(參見，例如美國專利號7，598，248)。正在研究將CK-2017357用于治療罹患ALS的患者。通過增加快速骨骼肌纖維應答任何水平的神經元輸入而產生的收縮力，用CK-2017357進行的治療可改善日常生活的活動(例如行走，呼吸和進食)，減少入院，并可能延長罹患ALS的患者的存活。已顯示CK-2017357在體外是人CYP1A2的基于機制的抑制劑，具有1.9 μ M的1(失活常數)和0.0Slmirr1的kinac;t (對于失活的最大速率常數)。在人體中，利魯唑主要由 CYP1A2 代謝(參見，例如 Sanderink 等,J.Pharmacol.&Exp.Ther.(1997)，282 (3): 1465-72)。已評估了許多其它藥物在體外抑制人肝微粒體代謝利魯唑的能力，盡管在某些情況下已觀察到抑制(例如阿米替林(amitriptyl ine)、雙氯芬酸(diclofenac)、尼麥角林(nicergoline)、氯米帕明(clomipramine)、丙米嗪(imipramine)),抑制所需的高濃度使得這些藥物在臨床環境中與利魯唑組合使用時,不太可能改變利魯唑濃度(參見 Bensimon 等,Expert Opin.Drug Saf.(2004), 3 (6): 525-34)。提供了用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。還提供了用于減少受試者中利魯唑暴露(riluzole exposure)(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。還提供了用于減少兩個或更多個受試者之間利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的差異的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。還提供了增加受試者中利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。還提供了增加受試者中利魯唑的半壽期的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的 CK-2017357。還提供了用于減少受試者中利魯唑給藥頻率的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。還提供了用于減少受試者中利魯唑的總每日劑量的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。 還提供了用于在用利魯唑治療的受試者中減少不利事件的發生率和/或嚴重程度的方法，其包括向所述用利魯唑治療的受試者施用治療有效量的CK-2017357。還提供了藥物組合物，其包含治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。還提供了用于治療受試者中的ALS的方法，其包括向所述受試者每日施用至少兩劑的 CK-2017357?！靖綀D說明】圖1提供了在健康受試者中，對于僅利魯唑(50mg單劑)以及利魯唑(50mg單劑)和CK-2017357 (每日250mgxll日)，平均利魯唑血漿濃度作為時間的函數。圖2說明了在健康受試者中，穩態CK-2017357對利魯唑藥動學的作用。小圖A提供了對于僅利魯唑(50mg單劑)以及利魯唑(50mg單劑)+CK-2017357(每日250mg進行11日)的(:_。小圖2提供了對于僅利魯唑(50mg單劑)以及利魯唑(50mg單劑)+CK-2017357(每日250mg進行11日)的AUCinf。該圖顯示在健康受試者中，利魯唑Cmax的受試者間差異已通過共-施用CK-2017357而減少。圖3提供了在ALS患者中，對于BID施用的50mg利魯唑和以250mg或500mg單劑使用的CK-2017357，平均利魯唑血漿濃度作為時間的函數。圖4顯示對于調查在罹患ALS的患者中CK-2017357的每日兩次劑量調整方案(dose titrat1n regimen)的臨床研究的研究流程圖。
技術實現思路
如用于本文中，下述縮寫、詞語和短語一般旨在具有下文所示的含意，除非其所使用的語境指示其它含意。如用于本文中，AUC24h為從O小時至最后可測量的血漿濃度時(例如24小時)血衆濃度-時間曲線下的面積，其通過線性梯形規則(Iineartrapezoidalrule)計算。如用于本文中，ALS或肌萎縮側索硬化指通常稱作Lou Gehrig氏病的運動神經元疾病，且在一些實施方案中，指具有早期延髓涉及的肌萎縮側索硬化或該疾病的延髓形式，且在一些實施方案中，指“肢體發作(limb-onset) ALS0如用于本文中，QD指每日一次。如用于本文中，BID指每日兩次。如用于本文中，Cniax指最大血漿濃度。如用于本文中，fm指代謝的級分。提供了用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。在一些本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑(riluzole)和治療有效量的CK?2017357。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.07.13 US 61/507,381;2011.10.07 US 61/544,533;1.一種用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑(riluzole)和治療有效量的CK-2017357。2.權利要求1的方法，其中與CK-2017357組合施用的利魯唑的治療有效量是與當單獨使用時利魯唑的治療有效量相比較小的劑量。3.一種用于減少受試者中利魯唑暴露差異的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的 CK-2017357。4.一種用于減少受試者中利魯唑的總每日劑量的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。5.一種增加受試者中利魯唑的半壽期的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。6.一種用于減少受試者中利魯唑給藥頻率的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的 CK-2017357。7.權利要求6的方法，其中所述利魯唑給藥頻率從每日兩次或更多次劑量變為每日一次劑量。8.一種用于在用利魯唑治療的受試者中減少不利事件的發生率和/或嚴重程度的方法，其包括向所述用利魯唑治療的受試者施用治療有效量的CK-2017357。9.權利要求8的方法，其中所述不利事件是CNS相關的不利事件。10.權利要求1-9任一項的方法，其中所述利魯唑QD施用。11.權利要...
【專利技術屬性】
技術研發人員：杰西錫達鮑姆，約翰毛，法迪馬利克，安德魯A沃爾夫，
申請(專利權)人：賽特凱恩蒂克公司，杰西錫達鮑姆，約翰毛，法迪馬利克，安德魯A沃爾夫，
類型：發明
國別省市：美國;US
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