本發(fā)明專利技術(shù)包含一種用于口服給藥的穩(wěn)定的依那普利粉末組合物。具體涉及一種穩(wěn)定的依那普利口服的液體組合物。本發(fā)明專利技術(shù)所述的依那普利組合物可用于治療高血壓，心臟衰竭以及心室功能障礙等。該組合物優(yōu)于依那普利，能更好地被人體吸收，口感良好，適用于兒童老年人服用，顯著增加患者的服藥依從性。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種用于治療原發(fā)性高血壓的口服制劑，具體來 說，涉及一種包含依那普利及其鹽的口服溶液粉末組合物，所得口服液口感良好，可適于老 年人服用。
技術(shù)介紹
高血壓是目前世界上最常見、發(fā)病率最高的疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生 問題，患病率逐年增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，至2020年，非傳染性疾病將占我國死亡原 因的79%，其中心血管病將占首位。高血壓是導(dǎo)致心臟病、腦卒中、腎衰、過早死亡及生活功 能障礙的重要原因之一。防治高血壓是防治心血管病的關(guān)鍵。 目前治療高血壓的目前治療高血壓目前降壓藥物包括α-腎上腺素能受體阻滯 齊U，β -腎上腺素能受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，降壓藥，鹽皮質(zhì)拮抗劑，中樞α -受體激動 齊U，利尿劑和腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑，其中包括血管緊張素 Π 受體拮抗劑（ARB) 和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑通過抑制血管緊張素 II(Ang II)的生成從而使動靜脈舒張，外周阻力下降，使動脈平均壓、舒張壓及收縮壓降低。 是參與調(diào)節(jié)血壓的一個強(qiáng)有力的血管收縮劑。 馬來酸依那普利（Enalapril maleate)，化學(xué)名稱為N-[(S)-1_(乙氧羰基）-3_苯 丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽，是1980年由美國Merck公司研制的新型降血壓 藥物，1985年FDA批準(zhǔn)馬來酸依那普利單方片劑上市。屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制 劑的藥物的前藥，是一種長效降壓藥，在肝臟中代謝成活性藥物馬來酸依那普利拉后發(fā)揮 其血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的作用。馬來酸依那普利拉主要通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶， 從而使血管緊張素 I不能轉(zhuǎn)變成血管緊張素 II，造成全身血管舒張，引起降壓，降壓作用強(qiáng) 且持久。 馬來酸依那普利目前給藥主要以口服片劑和膠囊的形式。但是，相對于口服液體 制劑，不僅起效慢，生物利用度低，且成本較高，制備過程繁瑣，易造成有效成分的損失。此 外某些病人有困難攝取和吞咽固體口服劑型，且固體劑型因窒息風(fēng)險增加不推薦用于兒童 或老人。當(dāng)前的解決方案，通過研缽粉碎將依那普利片粉碎成粉末，并將粉末在重新溶于某 些液體。然而以這種方式制備的依那普利口服液具有顯著缺點(diǎn)，包括實(shí)際液體用量變化較 大，依那普利在液體中不完全可溶，依那普利在液體狀態(tài)不穩(wěn)定，制備方法差異，以及一些 其他的潛在問題。片劑壓碎制備的液體制劑也可能被研缽或其它粉碎設(shè)備污染，例如殘留 的其他藥物等。 因此需要開發(fā)出口服液來改善病人的順應(yīng)性。制備成口服液體，服用劑量準(zhǔn)確，可 以根據(jù)患者的病癥進(jìn)行口服劑量的適當(dāng)調(diào)整，且方便患者服用，增加了患者的順應(yīng)性。 所有的ACEI類藥物均可能發(fā)生水解和脫水降解反應(yīng)，說明存在穩(wěn)定性不好的問 題。固態(tài)下，馬來酸依那普利很穩(wěn)定，但在溶液中隨pH的遞增降解產(chǎn)物分別為環(huán)化的二酮 哌嗪（DKP) (pH < 5)和依那普利拉（pH彡5)。同時，馬來酸依那普利還具有一定的光降解 性，當(dāng)暴露于日光下15天時，馬來酸依那普利干燥粉末的光降解明顯增加，3. 3%的依那普 利發(fā)生了分解。馬來酸依那普利純品無論是在干燥的還是不同濕度條件下均對溫度穩(wěn)定， 但與輔料混合后就變得不穩(wěn)定了，表現(xiàn)為含有依那普利的藥品在貯存過程中會有明顯的氣 體產(chǎn)生或釋放出某種揮發(fā)性的物質(zhì)，這種情況在普通貯存條件下會出現(xiàn)，在加速試驗(yàn)條件 下會更明顯。因此，需要避免馬來酸依那普利產(chǎn)品在制備及儲存過程中的分解。 美國專利US5690962和US5573780中描述了將馬來酸依那普利與堿性粉末以及乳 糖干混合，再用水制粒以引發(fā)馬來酸依那普利堿轉(zhuǎn)化為依那普利鈉。該方法不容易確定馬 來酸依那普利完全轉(zhuǎn)化為依那普利鈉的終點(diǎn)。因此大規(guī)模生產(chǎn)時，產(chǎn)品純度可能存在顯著 的批間差異。 美國專利US4743450中描述了使用穩(wěn)定劑和乳糖將馬來酸依那普利的環(huán)化和水 解減至最小程度。在相對溫和的試驗(yàn)條件下，該方法得到了儲存穩(wěn)定的馬來酸依那普利組 合物，但是并沒有研究在不利的溫度和濕度儲存條件下的穩(wěn)定性。 本專利技術(shù)致力于克服馬來酸依那普利口服溶液狀態(tài)不穩(wěn)定，制備成穩(wěn)定的口服溶液 粉末組合物制劑，采用木糖醇作為穩(wěn)定劑，提高了制劑在不利的溫度和濕度儲存條件下的 穩(wěn)定性。通過添加合適的附加劑，并考察合適的組成比例，采用常規(guī)的技術(shù)手段將其制備成 口感較好，劑量準(zhǔn)備適用于兒童和老人的口服溶液。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供一種包含依那普利及其藥學(xué)上可接受的鹽的粉末組合物的口服液體 制劑。在室溫或冷藏條件下，該粉末可穩(wěn)定至少六個月。當(dāng)粉末被配制成口服的液體，該液 體是均勻和穩(wěn)定的，在室溫或冷藏條件下，液體至少穩(wěn)定保存12周。而且口服液口感較好， 服用方便，劑量準(zhǔn)確，起效快，增加了患者的順應(yīng)性，尤其適用于兒童和老人，同時解決了馬 來酸依那普利口服溶液不穩(wěn)定的問題。 本專利技術(shù)中粉末包含：依那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選馬來酸依那普利，用量 約109Γ20% (w/w)。穩(wěn)定劑包括但不限于甘露醇，木糖醇，山梨醇，蔗糖，糊精，葡萄糖，乳糖 以及其它已知的常規(guī)填料，優(yōu)選木糖醇，用量約809Γ90% (w/w)。助流劑是提高粉末的流動 性的物質(zhì)，合適的助流劑包括但不限于磷酸鈣，硅酸鈣，纖維素(粉末狀)，膠態(tài)二氧化硅，硅 酸鎂，三硅酸鎂，二氧化硅，淀粉，滑石粉等，優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅，用量約0. 59Γ2% (w/w)。溶 解粉末的口服溶液，不限于含有甜味劑，矯味劑，緩沖鹽，防腐劑和增稠劑等。 本專利技術(shù)馬來酸依那普利口服溶液粉末組合物包含適量的甜味劑選自山梨醇、甘露 醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇等，優(yōu)選山梨醇，濃度范圍為20%至40% (w/ v)。加強(qiáng)的甜味劑選自糖精、糖精鈉和鈣、阿斯巴甜、艾斯分鉀、甜蜜素、安賽蜜、天門冬酰苯 丙氨酸甲酯、環(huán)已氨磺酸鈉、阿里甜、二氫查酮、墨林、甜菊精、1，4, 6-三氯蔗糖等，優(yōu)選糖精 鈉，濃度范圍為0.01%至2% (w/v)。 本專利技術(shù)的調(diào)味劑是能夠增強(qiáng)味道的組合物或香氣物質(zhì)。醫(yī)藥學(xué)上可接受的，口感 較好，特別適合于兒童的矯味劑或風(fēng)味劑，較佳者為水果風(fēng)味，例如：櫻桃、水蜜桃、香草、檸 檬、薄荷風(fēng)味，哈密瓜等，優(yōu)選櫻桃，濃度范圍為0. 5%至2% (w/v)。 馬來酸依那普利在PH2-7范圍內(nèi)穩(wěn)定。緩沖劑用以維持馬來酸依那普利粉末組合 物被配制成液體形式的pH。緩沖系統(tǒng)包括但不限于檸檬酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽 緩沖液或任何本領(lǐng)域已知的其它適當(dāng)緩沖液。優(yōu)選緩沖系統(tǒng)包括檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀中的一種或多種。調(diào)節(jié)pH至2-6,優(yōu)選pH3-5,濃 度范圍為〇· 005至(λ 5% (w/v)。 本專利技術(shù)馬來酸依那普利粉末組合物還包括防腐劑，以預(yù)防諸如細(xì)菌、酵母和真菌 等的微生物生長。適宜的防腐劑可選自下列任何一種或多種：氯己定、抗壞血酸，棕櫚酸抗 壞血酸酯，BHA，BHT，檸檬酸，富馬酸，蘋果酸，抗壞血酸鈉，硫酸氫鈉，焦亞硫酸鈉，亞硫酸 鈉，對羥基苯甲酸酯（甲基，乙基，丁基)，苯甲酸，山梨酸鉀。防腐劑的濃度范圍為0.01%至 0. 5% (w/v本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種口服溶液制劑，其特征在于包括：（1）包含藥物活性成分的粉末組合物，其粉末組分如下：10%~20%（w/w）的依那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽，80%~90%（w/w）的穩(wěn)定劑和0.5%~2%（w/w）的助流劑，在室溫或冷藏條件下，該粉末可穩(wěn)定至少六個月；（2）用于溶解上述粉末組合物口服溶液：不限于含有甜味劑，矯味劑，緩沖劑，防腐劑和增稠劑等藥用輔料，其酸堿pH值介于2?6。
【技術(shù)特征摘要】
1. 一種口服溶液制劑，其特征在于包括：（1)包含藥物活性成分的粉末組合物，其粉末 組分如下：1〇%~20% (w/w)的依那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽，809Γ90% (w/w)的穩(wěn)定劑和 0.59Γ2% (w/w)的助流劑，在室溫或冷藏條件下，該粉末可穩(wěn)定至少六個月；（2)用于溶解上 述粉末組合物口服溶液：不限于含有甜味劑，矯味劑，緩沖劑，防腐劑和增稠劑等藥用輔料， 其酸堿pH值介于2-6。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服溶液，其特征在于依那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽是馬 來酸依那普利。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服溶液粉末組合物，其特征在于穩(wěn)定劑包括但不限于甘露 醇，木糖醇，山梨醇，蔗糖，糊精，葡萄糖，乳糖以及其它已知的常規(guī)填料；優(yōu)選木糖醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服溶液粉末組合物，其特征在于助流劑包括但不限于磷酸 鈣，硅酸鈣，纖維素(粉末狀)，膠態(tài)二氧化硅，硅酸鎂，三硅酸鎂，二氧化硅，淀粉，滑石粉；優(yōu) 選膠態(tài)二氧化硅。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服溶液粉末組合物，其特征在于進(jìn)一步含有適量的甜味 齊U，其濃度介于20%至40% (w/v);加強(qiáng)的甜味劑，其濃度介于0. 01%至2% (w/v);以及矯味 劑或風(fēng)味劑，其濃度介于〇. 5%至2% (w/v)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的口服溶液粉末組合物，其特征在于適量的甜味劑選自山 梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：浦潔，宋雪梅，郭夏，
申請(專利權(quán))人：萬特制藥海南有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：海南;66
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