在最一般的方面中，本發明專利技術的主題是預防和/或治療繼發性水腫的方法。特別地，本發明專利技術涉及C1-抑制劑，其用于預防受試者中樞神經系統(CNS)繼發性水腫形成和/或減小其大小的方法，其中所述受試者具有或已經具有至少一種選自中風、缺血性發作、出血性中風、圍產期中風、外傷性腦損傷和脊髓損傷的疾病。優選CNS的繼發性水腫是繼發性腦水腫。本發明專利技術的另一個主題是治療與血腦屏障或血脊髓屏障通透性增加相關的疾病的方法。且第三個主題是血漿衍生的C1-抑制劑，其用于預防、減輕或治療腦缺血-再灌注損傷方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】Cl-抑制劑在治療中樞神經系統繼發性水腫中的應用在最一般的方面中，本專利技術的主題是預防和/或治療繼發性水腫。特別地，本專利技術涉及Cl-抑制劑，其用于預防受試者中樞神經系統(CNS)繼發性水腫形成和/或減小其大小的方法，其中所述受試者具有或已經具有至少一種選自中風、缺血性發作、出血性中風、圍產期中風、外傷性腦損傷和脊髓損傷的疾病。優選CNS的繼發性水腫是繼發性腦水腫。本專利技術的另一個主題是治療與血腦屏障或血脊髓屏障通透性增加相關的疾病。且第三個主題是血漿衍生的Cl-抑制劑，其用于預防、減輕或治療腦缺血-再灌注損傷方法。在本說明書中，引述了許多文獻。將這些文獻的公開內容包括制造商的手冊完整地引入本文參考。腦缺血和隨后因再灌注導致的損傷(腦缺血-再灌注損傷)的病理學是復雜的且涉及眾多不同的分子和細胞途經。其中持續性缺血的一個特征在于血腦屏障的結構裂解，由此導致形成腦水腫。過度水腫還可能簡單地通過機械壓力損害健康腦區域，并且是中風患者中神經癥狀惡化的常見原因。迄今為止，缺乏基于抗擊急性缺血性發作的藥理學的令人信服的策略。將腦水腫定義為因腦實質內流體局限性或彌漫性異常蓄積導致的腦容量增加。一般而言，將腦水腫分成4種不同類型:血管源性水腫、細胞毒性水腫、腦積水水腫(或間質水腫)和滲透性水腫(或墮積性水腫)。盡管存在不同形式的水腫的這種分類，但是在大部分臨床情況中，存在不同類型的水腫的組合，這取決于該病的時程。在腦血流受到干擾后的水腫形成和腦出血方面，細胞毒性和/或血管源性腦水腫似乎起主要作用。此外，考慮到腦水腫形成中涉及的介體，可以舉出許多介體(例如緩激肽)，它們具有許多不是對于腦水腫形成的作用的特性(Nag 等人(2009) Acta Neuropathol.; 118:197-217)。 在腦水腫中，最初腦容量的改變由腦脊髓液和血容量的減少代償，由此原發性腦水腫主要是細胞毒性水腫。在大的半球損害中，進行性膨脹超過了這些代償機制且顱內壓增加(即繼發性或惡性腦水腫形成)導致腦組織疝形成，從而造成死亡。因此，血管源性惡性腦水腫持續是不同類型腦病理性情況例如大腦梗死、出血、外傷、感染和腫瘤后死亡率的主要原因。對腦水腫缺乏有效療法仍然是持續關注和研究的動力。在缺血性發作方面，繼發性腦水腫是缺血性發作過程中繼發性梗死生長和隨后神經癥狀惡化的常見原因(Ayata和 Ropper (2002) J Clin Neurosc1.；9:113-124 ；Bardutzky和Schwab (2007) Stroke ;38:3084-3094)。在缺血性發作中，惡性大腦中動脈(MCA)梗死是用于描述具有顯著性空間占有作用和腦組織疝形成的完全MCA區域梗死的術語。據估計惡性MCA梗死的發生率為全部中風的I %以下。使用保守形式的醫療方法的死亡率約為80 %，且昏迷狀態在發作的2-5天內腦死亡中終止。死亡通常因缺血性腦組織進行性膨脹、腦組織轉移、顱內壓局灶性增加和缺血向鄰近血管區域擴展而發生。這種類型的中風的幸存患者因生活質量差而殘疾。迄今為止，沒有藥物證實可持續地減輕腦缺血癥中的腦水腫，且通常作為救生步驟的最終的治療方法是減壓的偏側顱骨切除術。此外，顯然不了解缺血性發作中的水腫形成和連續的神經元變性的基礎分子機制。激肽釋放酶-激肽系統(KKS)通過凝血因子XII (FXII, Hageman因子)啟動且在調節血管通透性和水腫形成中起重要作用(Leeb-Lundberg等人(2005)Pharmacol.Rev.；571:27-77)。近來還在中風患者中證實了 KKS活化(Wagner等人(2002) J.Neurol.Sc1.；202:75 - 76)。激肽類(例如緩激肽、胰激肽)構成了 KKS的終產物。激肽類是高度活性促炎肽激素，其在不同類型的組織損傷(包括腦缺血)過程中由激肽釋放酶類從其前體激肽原類中釋放。激肽類的細胞效應由兩種不同的緩激肽受體BlR和B2R介導。活化這些受體觸發靶器官中的炎癥性過程，例如釋放促炎細胞因子或吸引免疫細胞以及血管通透性增加。近來，阻斷B1R、但不阻斷B2R減輕了小鼠局灶性腦缺血(Austinat等人(2009)Stroke ；40:285-293)和外傷性腦損傷(Raslan 等人(2010) J.Cereb.Blood Flow Metab.；30:1477-1486)實驗模型中的血腦屏障損害和水腫形成，表明KKS對缺血性發作和外傷性腦損傷的急性期中腦水腫形成的功能關聯性。在通過抑制FXII預防KKS活化的研究中，FXII在接觸帶負電荷的表面時以生理學方式被活化(表面激活)，研究了急性實驗性中風后的神經病理學結果(Hagedorn等人(2010)Circulat1n ；121:1510-1517 ；Kleinschnitz 等人(2006) JEM ；203(3):513)。Cl-酯酶抑制劑(Cl-1NH)是478氨基酸的糖蛋白，其屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族，稱作舍平類。其命名來源于最初描述為血液和組織中經典補體途徑的唯一已知的生理學抑制劑。然而，Cl-1NH還是通過阻斷活化的FXII和血漿激肽釋放酶的KKS的主要調節劑。除幾種另外的功能(例如FXIa抑制)外，它是唯一已知的Cls和Clr即補體系統的第一種成分的活化的同源性絲氨酸蛋白酶的生理學抑制劑。以前的研究已經證實Cl-1NH制劑在缺血性發作自身動物模型(De Simoni等人(2004)Am.J.Pathol.;164:1857-1863 ;Gesuete 等人(2009)Ann.Neurol.；66:332 - 342)以及外傷性腦損傷動物模型(Longhi等人(2009)Crit.Care Med.；37:659-665)和外傷性脊髓損傷動物模型(Tei等人(2008)Neurol.Res.；30:761-767)中的有益作用，但基礎分子機制在很大程度上是未知的。此外，這些研究集中于急性神經病理學結果，而未公開對(繼發性)腦水腫的作用，即預防其形成和/或減小其大小。此外，de Simoni等人(2004;Am.J.Pathol.；164:1857-1863)公開了在再灌注開始給予時，血漿衍生的Cl-抑制劑(15U/小鼠)恰好在缺血/再灌注損傷鼠模型中有效，而在再灌注開始后30分鐘給予時效力完全。因此，顯而易見，對治療或預防腦內血管阻塞后出現的繼發性腦水腫的藥物仍然存在需求。所以，本專利技術的一個目的在于滿足這種需求。因此，本專利技術中的技術問題在于提供成功地靶向繼發性腦水腫的可選和/或改進的方式和方法，它構成了研發用于治療和/或預防繼發性腦水腫的多種令人滿意的藥物的基礎或能夠研發這些藥物。通過提供以權利要求為特征的實施方案解決了這一技術問題。令人意外地， 申請人:已經發現，通過給予Cl-抑制劑可以預防或減輕在最初損傷后發生的繼發性腦水腫。這種最初的損傷或原發性疾病可以是腦內的血管阻塞，例如缺血性發作,或腦內出血,例如出血性中風。因此，一般地，本專利技術涉及Cl-抑制劑，其用于預防受試者中樞神經系統(CNS)繼發性水腫形成和/或減小其大小的方法，其中所述受試者具有或已經具有至少一種選自中風、缺血性發作、出血性中風、圍產期中風、外傷性腦損本文檔來自技高網...
【技術保護點】
C1?抑制劑，其用于預防受試者中樞神經系統(CNS)繼發性水腫形成和/或減小其大小的方法，其中所述受試者具有或已經具有至少一種選自中風、缺血性發作、出血性中風、圍產期中風、外傷性腦損傷和脊髓損傷的疾病。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.12.22 EP 11195254.5;2012.01.17 US 61/587,3711.Cl-抑制劑，其用于預防受試者中樞神經系統(CNS)繼發性水腫形成和/或減小其大小的方法，其中所述受試者具有或已經具有至少一種選自中風、缺血性發作、出血性中風、圍產期中風、外傷性腦損傷和脊髓損傷的疾病。2.權利要求1的抑制劑，其中所述CNS的繼發性水腫是繼發性腦水腫或繼發性脊髓水腫。3.權利要求1或2的抑制劑，其中所述繼發性水腫基本上是血管源性水腫。4.權利要求1-3任一項的抑制劑，其中所述繼發性水腫在導致權利要求1的至少一種疾病的最初損傷后1-10天、優選2-5天發生。5.權利要求4的抑制劑，其中所述最初損傷是血管阻塞或腦內出血。6.權利要求5的抑制劑，其中所述受試者是人。7.權利要求1-6任一項的抑制劑，其中所述抑制劑是血漿衍生的或重組的Cl-抑制劑。8.權利要求1-7任一項的抑制劑，其中所述抑制劑與天然存在的人蛋白質或其變體相同。9.權利要求1-8任一項的抑制劑，其中所述抑制劑是人Cl酯酶抑制劑。10.權利要求1-9任一項的抑制劑，其中所述繼發性水腫的大小比未治療的繼發性腦水腫減小了至少10 %，優選至少20 %，更優選至少30 %。11.權利要求ι-?ο任一項的抑制劑，其中通過靜脈內或皮下給予所述抑制劑。12.權利要求1-11任一項的抑制劑，其中給予1-1000單位/kg體重、優選5-500單位/kg體重的劑量的所述抑制劑。13.權利要求1-12任一項的抑制劑，其中以如下劑量給予所述抑制劑:(i)作為注射或輸注的單劑量；或(ii)以多劑量形式，優選2次劑量，它們各自為注射或輸注的形式；或(iii)作為長期輸注或施用。14.權利要求1-13任一項的抑制劑，其...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·克萊因施尼茨，M·諾爾特，G·施托爾，G·迪克奈特，S·舒爾特，B·尼斯萬特，I·普拉格斯特，
申請(專利權)人：德國杰特貝林生物制品有限公司，
類型：發明
國別省市：德國;DE
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。