一種碘帕醇的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種化學藥的制備方法，具體是指一種制備碘帕醇的新路線。本發明專利技術是首先將化合物(Ⅱ)通過與(S)-2-(烷氧基)丙酰氯發生酰化反應生成中間產物(Ⅲ)，再在催化劑存在下，中間產物(Ⅲ)通過與碘化試劑反應制備化合物(Ⅳ)；然后在堿性條件下將化合物(Ⅳ)與H2NR4發生酰胺化反應以獲得化合物(Ⅴ)，最后在在堿性條件下，除去式(Ⅴ)中所有的酰基得到碘帕醇(Ⅰ)。本發明專利技術的優點是反應路線新穎，反應條件溫和，通過本發明專利技術所進行的生產，可以有效提高收率，而且生產成本較低，具有較大的工業化應用價值。

【技術實現步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術公開了一種化學藥的制備方法，具體是指一種制備碘帕醇的新路線。本專利技術是首先將化合物(Ⅱ)通過與(S)-2-(烷氧基)丙酰氯發生酰化反應生成中間產物(Ⅲ)，再在催化劑存在下，中間產物(Ⅲ)通過與碘化試劑反應制備化合物(Ⅳ)；然后在堿性條件下將化合物(Ⅳ)與H2NR4發生酰胺化反應以獲得化合物(Ⅴ)，最后在在堿性條件下，除去式(Ⅴ)中所有的酰基得到碘帕醇(Ⅰ)。本專利技術的優點是反應路線新穎，反應條件溫和，通過本專利技術所進行的生產，可以有效提高收率，而且生產成本較低，具有較大的工業化應用價值。【專利說明】
本專利技術涉及一種制備碘帕醇的新路線，即一種從相應的5-取代的氨基間苯二甲 酸衍生物開始來制備碘帕醇（即（S)_N，Ν'-雙-5--2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺）的新路線。
技術介紹
碘帕醇，結構式如下，是一種非離子型水溶性造影劑，由于含碘量高，使X射線衰 減從而達到造影顯像目的，適用于血管內注射用的X射線造影。臨床上碘帕醇用于各種血 管造影，如腦血管造影，心血管造影等。 【權利要求】1. ，其中碘帕醇的結構式如（I )所示；其特征在于，包括如下步驟： a) 化合物（II)通過與（S)-2-(烷氧基）丙酰氯發生酰化反應，制備得到化合物（III)，其中（S)-2-(烷氧基）丙酰氯為式（VI)其中&，R2獨立地選自羧基（-COOH)，酰氯（-C0C1)，羧酸酯基（_COOR5)，R 3, R5代表 (C1-C4)低級烷烴基； b) 通過化合物（III )，在催化劑存在下，采用碘化試劑制備化合物（IV )其中&，R2, R3與步驟a)中所定義一致； c) 在堿性條件下與H2NR4發生酰胺化反應以獲得化合物（V )其中R3與步驟b)中所定義一致，R4選自式A、式B兩個基團中的一個：其中R6是氫原子、（C1-C4)低級烷烴基或（C1-C4)低級烷氧基；R7是氫原子、（C1-C4) 低級烷烴基或（C1-C4)低級烷氧基；以及R8，R9獨立地選自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、 戊酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基； d)堿性條件下，除去化合物（V )中的酰基得到碘帕醇（I );若&是六基團時，首先 在酸性條件下解離環保護，再在堿性條件下脫除其他保護基。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的步驟a)中的酰化過程是將化 合物（II )溶解在惰性偶極非質子溶劑中，〇°C-2(TC條件下，將（S)-2-(烷氧基）丙酰氯逐 漸加入反應系統中，于20°C -65°C反應溫度下，充分反應3?24h，然后濃縮溶劑，殘余物倒 入冰水中，析出，過濾得化合物（III);其中化合物（II )與（S)-2-(烷氧基）丙酰氯的反 應摩爾比為1:1?5,化合物（II)與溶劑的質量比為1:1?5。3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的惰性偶極非質子溶劑為N，N-二甲基 乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、六甲基磷酰胺（HMPA) 或其混合物；所述的化合物（II )中的&，1?2獨立地選自羧基（-COOH)，酰氯（-C0C1)，羧酸 酯基（_COOR 5)，R3, R5代表（C1-C4)低級烷烴基。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟b)中的化合物（III)與碘化試劑 反應摩爾比為1:1?3. 5,同時加入酸性試劑調節pH呈酸性，于50°C _95°C，充分反應4-8h。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述所述步驟b)碘化試劑采用一氯化碘溶 液、NaICl2或KIC1 2溶液，且化合物（III)與碘化試劑反應摩爾比為1:1?3. 5 ;根據權利要 求1所述的方法，其特征在于所述步驟b)中的碘化試劑為單質碘與氧化劑的混合物，所述 氧化劑為碘酸、高碘酸、碘酸鹽、高碘酸鹽、過硫酸鉀、或雙氧水，且化合物（III )、單質碘、氧 化劑的反應摩爾比為1:1?3. 5:1?3. 5 ;同時加入酸性試劑調節PH呈酸性，于50°C _95°C 反應溫度下充分反應4-8h ;其溶劑為去離子水、C1-C4的低級醇、或C1-C6的烷基醚，或所述 有機溶劑與水的混合物。6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于所述的酸性試劑為醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸、 硝酸、三氧化硫、或所述酸的混合物。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述催化試劑選自BF3 · OEt、MeS03H、或 F3CS03H。8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟c)所述的酰胺化反應是將化合 物（IV)溶于有機溶劑中，加入堿，分批加入H 2NR4,于KTC-6(TC反應溫度下，充分反應5? l〇h，濃縮得粗品，然后重結晶得化合物（V );其中化合物（IV)與H2NR4反應摩爾比為 1:2?3;化合物（IV)與溶劑的質量比為1:1?5。9. 根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述的溶劑為低級醇，二醇單烷基醚，環 狀、直鏈或者支鏈烷基醚，或惰性偶極非質子溶劑；所述低級醇為叔丁醇、或仲丁醇；所述 二醇單烷基醚為2-甲氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇；所述環狀、直鏈或支鏈烷基醚為1，4-二 氧六環、二甘醇二甲醚、或甲基叔丁基醚；所述惰性偶極非質子溶劑是N，N-二甲基乙酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺、或1-甲基-2-吡咯烷酮。10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟c)中的方法，加入有機堿或無機 堿調節pH至堿性；其中有機堿是三乙胺、或三正丁胺；無機堿是Li20、Na20、K20、Li0H、Na0H、 或 KOH。【文檔編號】C07C237/46GK104098484SQ201410347089【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月21日 優先權日:2014年7月21日 【專利技術者】邊高峰, 張 誠, 劉西敬, 鄭增英 申請人:杭州杜易科技有限公司, 浙江工業大學本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種碘帕醇的制備方法，其中碘帕醇的結構式如(Ⅰ)所示；其特征在于，包括如下步驟：a)化合物(Ⅱ)通過與(S)?2?(烷氧基)丙酰氯發生酰化反應，制備得到化合物(Ⅲ),其中(S)?2?(烷氧基)丙酰氯為式(Ⅵ)其中R1，R2獨立地選自羧基(?COOH)，酰氯(?COCl)，羧酸酯基(?COOR5),R3,R5代表(C1?C4)低級烷烴基；b)通過化合物(Ⅲ)，在催化劑存在下，采用碘化試劑制備化合物(Ⅳ)其中R1，R2，R3與步驟a)中所定義一致；c)在堿性條件下與H2NR4發生酰胺化反應以獲得化合物(Ⅴ)其中R3與步驟b)中所定義一致,R4選自式A、式B兩個基團中的一個：其中R6是氫原子、(C1?C4)低級烷烴基或(C1?C4)低級烷氧基；R7是氫原子、(C1?C4)低級烷烴基或(C1?C4)低級烷氧基；以及R8，R9獨立地選自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基；d)堿性條件下，除去化合物(Ⅴ)中的酰基得到碘帕醇(Ⅰ)；若R4是A基團時，首先在酸性條件下解離環保護，再在堿性條件下脫除其他保護基。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：邊高峰，張誠，劉西敬，鄭增英，
申請(專利權)人：杭州杜易科技有限公司，浙江工業大學，
類型：發明
國別省市：浙江;33