制備N?(4?環己基?3?三氟甲基?芐氧基)?乙亞氨酸乙酯的方法技術

本發明專利技術涉及合成N?(4?環己基?3?三氟甲基?芐氧基)?乙亞氨酸乙酯的新方法以及式I的化合物和用于這些方法的其他中間體。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利摘要】本專利技術涉及合成N-(4-環己基-3-三氟甲基-芐氧基)-乙亞氨酸乙酯的新方法以及式I的化合物和用于這些方法的其他中間體。【專利說明】制備N- (4-環己基-3-三氟甲基-芐氧基）-乙亞氨酸乙酯 的方法 本專利技術涉及合成N-(4-環己基-3-三氟甲基-芐氧基）-乙亞氨酸乙酯的新方法 和用于這些方法的中間體。 專利技術背景 化合物N-(4-環己基-3-三氟甲基-芐氧基）_乙亞氨酸乙酯是合成藥學上活性 化合物1- {4- [1- (4-環己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基）-乙基-芐基（benxyl)}-氮雜 環丁烷-3-羧酸（"化合物A"）的中間體。化合物A是可用于治療免疫疾病例如多發性硬 化的鞘氨醇-1-磷酸酯（"S1P"）調節劑。化合物A、合成化合物A的方法以及使用化合物 A治療多種疾病的方法參見2011年5月10日授權的美國專利7, 939, 519。該專利通過引 用全文納入本文。
技術實現思路
本專利技術涉及具有下式 【權利要求】1. 下式的化合物〇2. 下式的化合物其中X1是溴、氯或碘。3. 下式的化合物4. 下式的化合物5. 下式的化合物6. 下式的化合物〇7. 下式的化合物 1 下式的化合物ο9. 下式的化合物ο10. 下式的化合物〇11. 一種制備如權利要求1所述化合物的方法，所述方法包括在強堿存在下，使具有下 式的化合物其中X2是溴、氯、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根或另一合適的離去基團，與 具有下式的化合物反應〇12. 如權利要求11所述的方法，其中，所述堿是氫化鈉且該方法在催化量的4-二甲氨 基吡啶存在下進行。13. 如權利要求11所述的方法，其中，X2是溴。14. 如權利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟的方法獲得： (a) 使具有下式的化合物 其中X是氯、溴或碘，與格氏試劑反應以形成具有下式的化合物(b) 使式III的化合物與強酸反應，以形成具有下式的化合物(c) 對式IV的化合物進行催化加氫以形成具有下式的化合物(d) 將式V的化合物轉化成具有下式的化合物其中X1是溴、氯或碘，所述轉化通過在酸的存在下，使式V的化合物與1，3-二溴 基-5, 5-二乙基乙內酰脲反應（當式VI中的X1是溴時），或使式V的化合物與合適的類似 化合物反應（當X 1是氯、氟或碘時）來實現； (e) 使式VI的化合物與格氏試劑和二氧化碳反應以形成具有下式的化合物或者，當進行上述反應步驟"e"時，將二甲基甲酰胺加入格氏試劑以形成下式的相應的 醛(f) 還原式VII或VIIA的化合物以形成具有下式的化合物(g) 使式VIII的化合物與式HX2的合適化合物反應以形成所需的式IX的化合物，其中 X2如同式IX中所定義的。15. 如權利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"a"中，X是氯且格氏試劑是異丙基 氯化鎂氯化鋰絡合物。16. 如權利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"b"中，所述酸是硫酸。17. 如權利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"d"中，X1是溴。18. 如權利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"d"中，所述酸是硫酸、三氟乙酸、或 三氟乙酸和硫酸的混合物。19. 如權利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"e"中，所述格氏試劑是丁基鋰丁基 氯化鎂絡合物或丁基鋰異丙基氯化鎂絡合物。20. 如權利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"e"中形成式VIIA的醛。21. 如權利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"f"中，所述還原劑是氫化鋁鋰。22. 如權利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟的方法 獲得： (a)使具有下式的化合物與具有下式的化合物反應 以形成具有下式的化合物(b)對式XIII的化合物進行催化加氫以形成具有下式的化合物(C)使式XIV的化合物與N-溴代琥珀酰亞胺進行自由基溴化反應，或與氫溴酸進行標 準溴化反應，以形成式IX的化合物，其中X2是溴，或者，使式XIV的化合物與式HX2的合適 化合物反應，其中X 2如同式IX中所定義的，以形成所需的式IX的化合物。23. 如權利要求22所述的方法，其中，在所述步驟"c"中，式XIV的化合物與N-溴代琥 珀酰亞胺、溴或1，3-二甲基-2, 5-二溴乙內酰脲以及自由基起始物反應。24. 如權利要求22所述的方法，其中，所述步驟"a"在堿、膦和鈀催化劑的存在下進行。25. 如權利要求24所述的方法，其中，所述鈀催化劑是乙酸鈀，且所述堿是甲醇鈉，且 所述膦是三苯基膦。26. 如權利要求22所述的方法，其中，所述反應步驟"a"在甲醇中進行。27. 如權利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟的方法 獲得： (a)還原具有下式的化合物其中X5是氯、溴或碘，以形成具有下式的化合物其中X5如上所定義， (b) 使式XVI的化合物與具有下式的化合物反應以形成具有下式的化合物(c) 對式XVII的化合物進行催化加氫以形成具有下式的化合物(d) 使式XVIII的化合物與式HX2的合適化合物反應以形成所需的式IX的化合物，其 中X2如同式IX中所定義的。28. 如權利要求27所述的方法，其中，在所述步驟"d"中，式HX2的化合物是溴化氫。29. 如權利要求27所述的方法，其中，在所述步驟"a"中，使用的還原劑是氫化鋁鋰。30. 如權利要求27所述的方法，其中，X5是溴。31. 如權利要求27所述的方法，其中，所述反應步驟"b"在鈀催化劑和膦的存在下進 行。32. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟 的方法獲得： (a) 使具有下式的化合物其中X5是氯、溴或碘，與具有下式的化合物反應以形成具有下式的化合物(b) 對式XIX的化合物進行催化加氫以形成具有下式的化合物(c) 還原式VII的化合物以形成具有下式的化合物， (d)使式VIII的化合物與式HX2的合適化合物反應以形成所需的式IX的化合物，其中 X2如同式IX中所定義的。33. 如權利要求32所述的方法，其中，在所述步驟"c"中，所述還原劑是氫化鋁鋰。34. 如權利要求32所述的方法，其中，所述步驟"a"在鈀催化劑和膦的存在下進行。35. 如權利要求32所述的方法，其中，所述步驟"a"在甲醇溶劑中進行。36. 如權利要求32所述的方法，其中，X5是溴。37. 如權利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟的方法 獲得： (a) 還原式VII或VIIA的化合物以形成具有下式的化合物， (b) 使式VIII的化合物與式HX2的合適化合物反應以形成所需的式IX的化合物，其中 X2如同式IX中所定義的。38. 如權利要求37所述的方法，其中，在所述步驟"a"中，所述還原劑是氫化鋁鋰。39. 如權利要求37所述的方法，其中，在所述步驟"b"中，所述式VIII的化合物與溴化 氫反應。40. 如權利要求37所述的方法，其中，所述步驟"b"的溶劑是乙酸或包含乙酸的混合 物。41. 如權利要求23所述的方法，其中，所述式XIV的化合物與N-溴代琥珀酰亞胺和自 由基起始物反應，所述自由基起始物為偶氮異丁腈。【文檔編號】C07C47/55GK本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式的化合物

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F·高魯，J·M·賽德爾邁耶，C·弗格爾，
申請(專利權)人：諾華股份有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH