將泊洛沙姆188與油性介質(zhì)組合，用于制備含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的注射劑，制劑中還包含適量的氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、局部止痛劑及抗氧劑，本制劑主要特征在于：制劑遇水(或體液)發(fā)生乳化，在注射部位形成乳滴與油的混合體系，制劑既有速釋效果還有長效作用。將本制劑稱之為可乳化的油質(zhì)注射劑。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
含阿維菌素類藥物可乳化油質(zhì)注射劑的制備方法
本專利技術(shù)屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及將阿維菌素類藥物與泊洛沙姆188、氫化蓖麻油和油性介質(zhì)組合，制備可乳化的油質(zhì)注射劑。
技術(shù)介紹
阿維菌素類藥物包括阿維菌素、伊維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、美貝霉素肟、莫西菌素，它們在獸醫(yī)臨床主要用于動物寄生蟲病防治(朱模忠主編，獸藥手冊，化學(xué)工業(yè)出版社，2002年7月第1版，第167-174頁)。這些抗寄生蟲藥物已上市應(yīng)用有30多年，在國內(nèi)外長期使用的地方都不同程度的產(chǎn)生了耐藥性，并且耐藥性仍在日趨發(fā)展。因此，從有效控制耐藥性寄生蟲方面考慮，開發(fā)峰期血藥濃度水平適當(dāng)提高、并且藥效持續(xù)時間相對較長的緩釋注射劑，應(yīng)更適合動物寄生蟲病防治的要求。專利CN101623256B公開了一種伊維菌素微乳劑，制劑是由伊維菌素、油相、吐溫-80、1，2-丙二醇、水組成。微乳劑具有生物利用度高、起效快，血藥峰濃度比普通制劑高等特點。但微乳劑有效血藥濃度維持時間較短(WilliamC.Campbelleditor，IVERMECTINANDABAMECTIN，1989bySpringer-verlagNewYorkInc，P118-119)。專利WO99/27906公開了一種用乙酰化單甘油酯、氫化蓖麻油、抗氧劑和三乙酸甘油酯制備的3.15％伊維菌素油質(zhì)注射劑，由于氫化蓖麻油與乙酰化單甘油酯的加入，使制劑的釋藥速率顯著減緩，藥效維持時間延長。該制劑已商品化，在南美洲等地區(qū)主要用于牛寄生蟲病防治，以0.63mg/kgb.w.皮下注射，一次給藥，藥效持續(xù)時間長達(dá)70多天。該制劑雖然給藥劑量為普通制劑(用丙二醇、甲醛縮甘油制備的1％伊維菌素注射液)的3.15倍，但峰期血藥濃度并不高(約25ng/ml)。該制劑在給藥后第28天才能達(dá)到90％以上的驅(qū)蟲效果(專利CN102316876A)。專利CN103720652A公開了一種用泊洛沙姆407制備的含阿維菌素類藥物的油質(zhì)注射劑，制劑中包含的泊洛沙姆407具有在體溫下發(fā)生膠凝的特性，制劑注入體內(nèi)，藥物被油和凝膠雙重包裹著存在于注射部位，其緩釋效果優(yōu)于常規(guī)方法制備的油劑，但速釋效果遠(yuǎn)不如乳劑和微乳劑。專利CN102316876A公開了一種用棉籽油∶苯甲酸芐酯(55∶45)為溶劑制備的3.5％多拉菌素油質(zhì)注射劑，用于牛寄生蟲病防治，以0.7mg/公斤體重一次給藥，在給藥后第14天達(dá)到90％以上的驅(qū)蟲效果，并可持續(xù)長達(dá)105天。該制劑主要優(yōu)點是，藥物的“保留時間”(休藥期)僅為63天，為“其它高劑量化合物的保留時間的一半”。這是因為棉籽油/苯甲酸芐酯具有“對藥物溶解性的優(yōu)良能力，使藥物在注射部位沉淀的傾向降低，從而保留時間減少”。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)制劑不同于上述已公開的制劑和制備技術(shù)，本專利技術(shù)是將具有乳化性能的泊洛沙姆188(P188)與氫化蓖麻油(HCO)組合并分散于油性介質(zhì)中，制備一種高濃度、高給藥劑量的油質(zhì)注射劑，該制劑遇水(或體液)會發(fā)生乳化，有乳劑的一些特征，還有油劑的特征，本制劑用于豬、牛、羊寄生蟲病防治，以較高劑量(0.48-1.2mg/kgb.w.)皮下或肌內(nèi)注射，在注射部位發(fā)生乳化的部分藥物相對吸收較快，起到了速效作用，油包裹著的藥物在較長時間內(nèi)緩慢釋放，起到了長效作用。本專利技術(shù)將這種遇水(或體液)會發(fā)生部分乳化的油劑稱之為可乳化油質(zhì)注射劑。現(xiàn)將制劑組成、制備方法和技術(shù)特點說明如下：1、制劑組成本制劑包括阿維菌素類藥物、P188、HCO、抗氧劑和油性介質(zhì)。在每100ml制劑中包含3-10g阿維菌素類藥物、2-12gP188、0.2-1.2gHCO、0.03-0.06g抗氧劑，油性介質(zhì)加至終體積。所述的阿維菌素類藥物包括阿維菌素、伊維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、美貝霉素肟、莫西菌素。所述的抗氧劑包括叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)或沒食子酸丙酯(PG)中的一種或一種以上任何比例的混合物。所述的油性介質(zhì)為油酸乙酯、苯甲酸芐酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油、蓖麻油、棉籽油中的一種或一種以上任意比例的組合物。在每100ml制劑中：阿維菌素類藥物適宜含量為3.5-6g，P188的適宜含量為2-5g，HCO的適宜含量為0.35-0.85g。在每100ml制劑中還包含0.2-1.2g大豆卵磷脂。2、制備方法方法一、將藥物、P188和低沸點有機(jī)溶劑(選自丙酮、乙醇、乙酸乙酯中的一種)混合，在加熱條件下，將藥物與P188溶解，之后減壓除去溶劑，冷卻固化，得固體物，將固體物粉碎，過30目篩，得藥物與P188組成的載藥微粒；將載藥微粒與剩余成份混合，研磨，將載藥微粒研磨至粒徑小于8μm，得本制劑。在制劑制備過程中，用乙醇做溶媒，其使用量為阿維菌素類藥物的4-5倍；用丙酮或乙酸乙酯做溶媒，其使用量為阿維菌素類藥物的1.5-2.5倍；采用回流溶解較合適，溶劑的去除可用減壓蒸餾，也可常溫干燥。方法二、將藥物、P188與剩余成份混合，研磨，將制劑中的固體微粒研磨至粒徑小于5μm，即得本制劑。方法三、將藥物、P188溶于苯甲酸芐酯中，然后與剩余成份混合，用高剪切均質(zhì)機(jī)均質(zhì)化后，即得本制劑。制劑制備過程應(yīng)在無菌條件下進(jìn)行。3、本制劑及制備技術(shù)的主要特點歸納如下：(1)將高度親油性的阿維菌素類抗寄生蟲藥物和適量的乳化性能較強(qiáng)的P188一起加入到油性介質(zhì)中，可以保證油劑和體液在注射部位能很好的混合(乳化)，所帶來的有益效果主要有兩個方面：a、使藥效來的快，血藥峰濃度水平較高，這有利于對重癥感染動物的治療和對耐藥性寄生蟲的驅(qū)殺。b、使藥物吸收更好，降低了注射部位藥物殘留量，提高了藥物的有效利用率。(2)HCO在制劑中除具有減緩藥物釋放的作用，還可起到助懸作用，HCO的加入可明顯改善制劑的沉降體積百分率，含0.35-0.9％HCO的制劑，沉降體積百分率大于70％，不含HCO的制劑，沉降體積小于60％。(3)雖然本制劑在體內(nèi)遇水引發(fā)的乳化程度、乳滴粒徑大小和乳滴的穩(wěn)定性等因素難以準(zhǔn)確預(yù)測，但將之作為藥物的傳遞系統(tǒng)，并不影響其實際應(yīng)用，藥代動力學(xué)試驗(實施例5和6)結(jié)果顯示出了該類制劑的實用價值。并且試驗表明，多數(shù)藥物與P188組合，都可制得效果不同的獸用可乳化油質(zhì)注射劑，因此，本技術(shù)具有廣泛意義。(4)本制劑生理耐受性好，所用的P188、HCO、大豆卵磷脂、油酸乙酯等都是高度安全、幾乎無刺激性的藥用輔料。其中P188生物相容性好，無刺激過敏性，可以原形由腎臟排出，是目前使用在靜脈乳劑中唯一合成的乳化劑，它具有最佳乳化性能和安全性(鄭俊民主編，藥用高分子材料學(xué)，中國醫(yī)藥科技出版社，2000年8月第1版，第168-169頁)，這是本專利技術(shù)選擇P188作為乳化劑的主要原因。綜上所述，本油劑的突出特點在于遇水(體液)可發(fā)生乳化，在油/乳相中都有藥物分布，表現(xiàn)了乳劑和油劑的雙重特性，相對而言，存在于水包油相的藥物吸收較快，油包裹著的藥物或存在于油包水型乳滴中的藥物釋放較慢，因此，本制劑不同于用乙酰化單甘油酯和氫化蓖麻油制備的油質(zhì)注射劑(專利WO99/27906)，也不同于用泊洛沙姆407制備的油質(zhì)注射劑(專利CN103720652A)和傳統(tǒng)的油劑及乳劑。具體實施方式實施例1、4％阿維菌素注射劑的組成、制本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種含阿維菌素類藥物的注射劑，其特征在于每升注射劑中包括以下各組分：所述的阿維菌素類藥物包括阿維菌素、伊維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、美貝霉素肟、莫西菌素中的一種；所述的抗氧劑包括叔丁基?4?羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或沒食子酸丙酯中的一種或一種以上任何比例的混合物；所述的油性介質(zhì)為油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油、蓖麻油、棉籽油中的一種或一種以上任何比例的組合物。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種含阿維菌素類藥物的注射劑，其特征在于每升注射劑中包括以下各組分：所述的阿維菌素類藥物選自阿維菌素、伊維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、美貝霉素肟、莫西菌素中的一種；所述的抗氧化劑選自叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或沒食子酸丙酯中的一種或兩種以上任何比例的混合物；所述的油性介質(zhì)為油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油、蓖麻油、棉籽油中的一種或兩種...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：游錫火，潘貞德，王玉萬，戴曉曦，任雅楠，翁志飛，沈力，
申請(專利權(quán))人：游錫火，北京中農(nóng)華威制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：北京;11
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