阿瑞吡坦多晶型物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種阿瑞吡坦多晶型的制備方法，其包括化合物5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮的兩種多晶型物的制備方法。其中多晶型物I的制備步驟分為溶解工序，析晶工序，晶體采集，干燥工序；多晶型物II的制備步驟分為溶解工序，濃縮工序，晶體采集，干燥工序。本方法可直接獲得阿瑞吡坦的兩種多晶型物，其工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度好、收率高，特別適于藥物的藥效研究與工業(yè)生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
阿瑞吡坦多晶型物的制備方法
本專利技術(shù)屬于化學(xué)制藥
，涉及5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮(又名阿瑞吡坦)的多晶型物I和多晶型物II的制備方法。
技術(shù)介紹
阿瑞吡坦(Aprepitant)，化學(xué)名為5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美國(guó)Merck&Co公司研究開發(fā)的神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，2003年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防高致吐性抗腫瘤化療藥物(包括大劑量順鉑治療方案)所致的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐。阿瑞吡坦可透過血腦屏障，與腦部NK-1受體選擇性結(jié)合發(fā)揮止吐作用[黃東林.2003年美國(guó)批準(zhǔn)的新藥[J].上海醫(yī)藥,2004,25(9):418-422]，[聶映,畢小玲,尤啟冬.阿瑞吡坦[J].中國(guó)新藥雜志,2006,15(3):238-239]。多晶型對(duì)藥物的理化性質(zhì)、生物利用度、制劑工藝和質(zhì)量有重要意義。藥物不同晶型之間，理化性質(zhì)的差異影響藥物的穩(wěn)定性，同一藥物的晶型如果不同，生物利用度可能存在較大差異，對(duì)制劑影響較大，也會(huì)嚴(yán)重影響藥物的生物活性。由于藥物不同的晶型會(huì)影響藥物的溶出率，而且不同晶型的表面自由能會(huì)有差異，造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力不同，影響藥物的流動(dòng)性以及壓片硬度、片重差異、含量均勻性和物理穩(wěn)定性。因此對(duì)阿瑞吡坦的晶型進(jìn)行研究是非常必要和有意義的。目前已公開的阿瑞吡坦多晶型物有四種。Merck&Co公司在專利US6583142、US6096742中公開了阿瑞吡坦多晶型物I和多晶型物II、相關(guān)性質(zhì)及其制備方法。GlenmarkPharmaceuticalsLtd在專利WO2008044102中公開了阿瑞吡坦III型晶體的制備方法。UsvLimited在專利WO2010092591公開了一系列阿瑞吡坦II型晶體的制備方法，特別是還包括阿瑞吡坦IV型晶體及其制備方法。WO2007088483公開了阿瑞吡坦不定型晶體、不同比例的I、II型混合晶體及制備工藝。WO2008026216、US2009149462公開了阿瑞吡坦II型晶體的制備方法，包括溶解、濃縮、固液分離、水打漿、分離四個(gè)步驟。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是克服現(xiàn)已公開的制備方法中重復(fù)性不好、不穩(wěn)定的缺陷，提供制備阿瑞吡坦的多晶型物I和多晶型物II方法。本專利技術(shù)的目的可以通過以下措施達(dá)到：本專利技術(shù)的方法制備的兩種晶型，其分別為化合物5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮(阿瑞吡坦)的多晶型物I和多晶型物II。多晶型物I的制備步驟分為溶解工序，析晶工序，晶體采集，干燥工序；多晶型物II的制備步驟分為溶解工序，濃縮工序，晶體采集，干燥工序。多晶型物I阿瑞吡坦的結(jié)晶多晶型物I，使用Cu-Kα輻射，其特征的X射線粉末衍射圖，以度表示的2θ在11.96,15.22,16.48,16.98,17.5,19.34,19.94,21.84,23.5,23.8，24.7±0.20°處有特征衍射峰。如附圖1所示。阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的制備方法，包括以下步驟：A、在10℃-140℃溫度下，將阿瑞吡坦溶解在良溶劑中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：1g:(5～200mL)；B、加入到不良溶劑中、攪拌；C、過濾；D、20℃～100℃真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物I。步驟A中，良溶劑可選自、但不局限于丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種；進(jìn)一步地，優(yōu)選為丙酮、甲醇和二甲基亞砜中的一種或多種。阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：1g:(5～200mL)，優(yōu)選的，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：1g:(10～100mL)；進(jìn)一步優(yōu)選的，為1g:(25～75mL)。步驟B中，不良溶劑可選自、但不局限于水、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種；進(jìn)一步地，優(yōu)選為水、正庚烷和正己烷中的一種或多種。不良溶劑與良溶劑體積比為1:(0.2～2)；進(jìn)一步地，優(yōu)選為1:(0.5～1)。阿瑞吡坦溶液可以加入到不良溶劑中，也可以將不良溶劑加入到阿瑞吡坦溶液中。阿瑞吡坦溶液可不經(jīng)冷卻直接加入，也可冷卻至0℃～30℃后再加入。多晶型物II阿瑞吡坦的結(jié)晶多晶型物II，使用Cu-Kα輻射，其特征的X射線粉末衍射圖，以度表示的2θ在12.52,16.7,17.1,17.5,18.0,20.1,20.6,21.04,22.84,23.88，24.82±0.20°處有特征衍射峰。如附圖2所示。阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的制備方法，包括以下步驟：A、在10℃-110℃溫度下，將阿瑞吡坦固體溶解在良溶劑中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：1g:(10～200mL)；B、加入硅膠攪拌，過濾；C、蒸餾濃縮溶劑直接得到晶體；D、于20℃～100℃下真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物II。步驟A中，良溶劑可選自、但不局限于丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氨水中的一種或多種。進(jìn)一步地，優(yōu)選為乙酸乙酯、二氯甲烷、氨水中的一種或多種。步驟A中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：1g:(20～100mL)；進(jìn)一步地，優(yōu)選為1g:(25～75mL)。步驟B中，阿瑞吡坦與硅膠質(zhì)量比為：1g:(1～10g)；進(jìn)一步地，優(yōu)選為1g:(2～6g)。對(duì)阿瑞吡坦多晶型物I和多晶型物II進(jìn)行X射線粉末衍射(PXRD)表征的測(cè)試條件為：儀器：Rigaku(日本理學(xué))D/max-1200樣品量：約100mg靶：Cu濾片：?jiǎn)紊妷?電流：40kV/100mA掃描速度：4°/分步進(jìn)：0.02°掃描角度：5～45°2θ附圖說明圖1是阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的X射線粉末衍射圖；圖2是阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的X射線粉末衍射圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)作進(jìn)一步說明。但本專利技術(shù)的保護(hù)范圍不能認(rèn)為僅局限于下述具體實(shí)施方式。在不脫離本專利技術(shù)基本構(gòu)思的前提下，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員據(jù)此作出的簡(jiǎn)單推演或同等替換方案，均屬于本專利技術(shù)的保護(hù)范圍。實(shí)施例12g阿瑞吡坦，加入20mL甲醇，65℃攪拌溶解完全，溶液加入到20mL水中，攪拌2小時(shí)冷卻到室溫，過濾，固體在40℃真空干燥。得到1.82g阿瑞吡坦多晶型物I。實(shí)施例22g阿瑞吡坦，加入10mL二甲基亞砜，25℃攪拌溶解完全，溶液加入到60mL水中，攪拌2小時(shí)，過濾，固體在60℃真空干燥。得到1.63g阿瑞吡坦多晶型物I。實(shí)施例32g阿瑞吡坦，加入20mL丙酮，60℃攪拌溶解完全，溶液加入到60mL正己烷中，攪拌2小時(shí)，過濾，固體在45℃真空干燥。得到1.5g阿瑞吡坦多晶型物I。實(shí)施例42g阿瑞吡坦，加入100mL二氯甲烷，50℃攪拌溶解，溶液加入到100mL正己烷中，攪拌2小時(shí)，過濾，固體在40℃真空干燥。得到1.62g阿瑞吡坦多晶型物I本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的制備方法，包括以下步驟：A、在10℃?140℃下，將阿瑞吡坦溶解在良溶劑中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：1g:(5～200mL)；B、加入到不良溶劑中、攪拌；C、過濾；D、20℃～100℃真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物I。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的制備方法，包括以下步驟：A、在10℃-110℃下，將阿瑞吡坦固體溶解在良溶劑中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：1g:(10～200mL)；B、加入硅膠攪拌，過濾；C、蒸餾濃縮溶劑直接得到晶體；D、于20℃～100℃下真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物II；所述步驟B中，阿瑞吡坦與硅膠質(zhì)量比為：1g:(1～10g)。2.根據(jù)權(quán)利要求1...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊尉，徐亮，馬卡，黃承煥，甄偉達(dá)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：廣東;44