本發(fā)明專利技術(shù)是關(guān)于包含下列各項的組合的藥物組合物：包含一種或多種磷脂且含有或不含膽固醇的脂質(zhì)混合物，以及包含眼用類固醇、其衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥的類固醇溶液，其中該藥物組合物中磷脂的總量是每50μL的藥物組合物大約0.1μmol至低于大約2.5μmol，并且該組合物會減少眼用類固醇的副作用。該藥物組合物優(yōu)選通過眼部途徑給藥來治療眼科疾病。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】用以減少眼用類固醇的并發(fā)癥的藥物組合物
本專利技術(shù)是關(guān)于用以減少類固醇的副作用的包含脂質(zhì)混合物(lipidcake)以及類固醇溶液的組合的藥物組合物，以及它們用于治療眼科疾病(ophthalmicdiseases)的方法。
技術(shù)介紹
黃斑水腫引起中心視力的喪失并且是糖尿病視網(wǎng)膜病變的一種臨床表現(xiàn)。它是由視網(wǎng)膜微血管病變(retinalmicrovascularchanges)所導(dǎo)致，而且致病機制不僅與VEGF依賴有關(guān)，也與可被皮質(zhì)類固醇所抑制的其它炎癥性以及血管新生性(angiogenic)細胞因子水平有關(guān)(SohnHJ等人Changesinaqueousconcentrationsofvariouscytokinesafterintravitrealtriamcinoloneversusbevacizumabfordiabeticmacularedema.AmJOphthalmol.Oct2011；152(4):686-94)。針對一些對典型治療[諸如激光光凝術(shù)、眼部周圍使用與全身性使用類固醇或碳酸酐酶抑制劑]沒有反應(yīng)的慢性黃斑水腫的案例而言，玻璃體內(nèi)的皮質(zhì)類固醇注射可以是一種治療選擇。玻璃體內(nèi)的皮質(zhì)類固醇注射亦被用來治療葡萄膜炎以及用來改善視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branchretinalveinocclusion)或視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(centralretinaveinocclusion)病患的視覺敏銳度。然而，眼內(nèi)最佳且有效的皮質(zhì)類固醇濃度的維持需要重復(fù)性的玻璃體內(nèi)注射，而重復(fù)性的玻璃體內(nèi)注射會造成許多并發(fā)癥[諸如傳染性眼內(nèi)炎(infectiousendophthalmitis)、視網(wǎng)膜剝離、外傷性白內(nèi)障以及眼內(nèi)壓(IOP)升高]。一項研究顯示：在玻璃體內(nèi)的類固醇注射后的第1個月，IOP升高的發(fā)病率是57.69％，而在第3與第6個月時分別是75％與47.05％，且在22.72％的病患中發(fā)現(xiàn)有白內(nèi)障的生成(GarcíaFernándezM等人Intravitrealtriamcinoloneacetonideuseindiffusepersistentdiabeticmacularedema.ArchSocEspOftalmol2011Oct；86(10):314-319)。鑒于以上所概述的缺陷，需要具有較低副作用的玻璃體內(nèi)類固醇注射劑。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及一種包含下列各項的組合的藥物組合物：包含一種磷脂或多種磷脂的混合物且含有或不含膽固醇的脂質(zhì)混合物(lipidcakemixture)，以及包含眼用類固醇、其衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥的類固醇溶液；其中每50μL的該藥物組合物中磷脂的總量低于大約2.5μmol，并且相對于每50μL的藥物組合物中含有至少大約5μmol的磷脂的組合物來說，每50μL的藥物組合物中含有低于大約2.5μmol磷脂的藥物組合物降低所述眼用類固醇、所述衍生物、所述藥學(xué)上可接受的鹽或所述前藥的副作用。該藥物組合物可通過混合脂質(zhì)混合物與類固醇溶液而被制備，其中該類固醇溶液包含眼用類固醇、其衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者其前藥。本專利技術(shù)亦涉及在需要眼科疾病治療的個體中治療眼科疾病的方法。該方法包含下列的步驟：對該個體給藥本文描述的藥物組合物，藉此減少在該個體中的癥狀。本專利技術(shù)對于通過眼部遞送(oculardelivery)來治療局限于眼后段的眼科疾病是特別有用的。【專利技術(shù)的詳細說明】定義如上文以及在整個公開內(nèi)容中所使用的下列術(shù)語，除非另外有所指明，應(yīng)被理解為具有下列意義。除非上下文另外清楚地指明，本文所使用的單數(shù)的形式“一(a)”、“一(an)”以及“所述/該(the)”包含復(fù)數(shù)的引述意思。除非另外有所指明，本文所使用的術(shù)語“大約”，當涉及一可測量的數(shù)值(諸如數(shù)量、短暫的期間等)時，被意指為包含由指定值的±10％的變化，優(yōu)選為指定值的±5％的變化，更優(yōu)選為指定值的±1％的變化，甚至更優(yōu)選為指定值的±0.1％的變化，只要這樣的變化對于減少類固醇的副作用而言是適當?shù)摹３橇硗庥兴该鳎颂幩褂玫男g(shù)語“大約”，當涉及一范圍時，被意指為包含在范圍的差異內(nèi)由指定值的±10％的變化，優(yōu)選為指定值的±5％的變化，更優(yōu)選為指定值的±1％的變化，甚至更優(yōu)選為指定值的±0.1％的變化，只要這樣的變化對于減少類固醇的副作用而言是適當?shù)摹１疚乃褂玫男g(shù)語“脂質(zhì)體”意指由包封有水相的同中心排列的脂雙層構(gòu)成的囊泡，或者小的或大的單層囊泡(unilammellarvesicles)。本文所使用的“有效量”意指一足以減少眼科疾病的癥狀以及征兆[諸如模糊(blurry)、褪色的視覺(washedoutvision)]的藥物組合物的劑量。本文所使用的術(shù)語“治療(treating)”、“被治療的(treated)”或“治療(treatment)”包括預(yù)防的(preventative)[例如預(yù)防性(prophylactic)]、緩解性(palliative)以及治愈性(curative)的用途或結(jié)果。術(shù)語“個體”包括一患有眼科疾病的脊椎動物。該個體優(yōu)選為溫血動物，包括哺乳動物，優(yōu)選為人類。本文所使用的術(shù)語“前藥”意指前體化合物，該前體化合物在給藥之后經(jīng)由體內(nèi)的一些化學(xué)或生理過程而釋放出生物活性化合物(例如，一前藥在達到生理pH或經(jīng)由酶作用后被轉(zhuǎn)換為生物活性化合物)。前藥本身可能缺少或具有所欲達到的生物活性。本專利技術(shù)的眼用類固醇的“藥學(xué)上可接受的鹽”是一酸性類固醇與堿所形成的鹽，亦即堿加成鹽，諸如堿金屬鹽以及堿土金屬鹽(諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽)，以及4銨鹽[諸如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽以及三(羥甲基)甲基銨鹽]。類似地，對于堿性眼用類固醇，也可以提供酸加成鹽，諸如無機酸、有機羧酸與有機磺酸(例如鹽酸、甲磺酸、馬來酸)。在一個方面，本專利技術(shù)提供一包含下列各項的組合的藥物組合物：包含一種磷脂或多種磷脂的混合物且含有或不含膽固醇的脂質(zhì)混合物；以及一包含配于雙蒸餾水(double-distilledwater，ddH2O)或一適合的緩沖液中的眼用類固醇、其衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥的類固醇溶液；其中在所述組合物中磷脂的總量為每50μL的藥物組合物低于大約2.5μmol，并且相對于每50μL的藥物組合物中含有至少大約5μmol磷脂的組合物來說，每50μL的藥物組合物中含有低于大約2.5μmol磷脂的藥物組合物降低所述類固醇、所述衍生物、所述藥學(xué)上可接受的鹽或所述前藥的副作用。另一個方面，本專利技術(shù)涉及治療眼科疾病的方法，其包括對于需要此類治療的個體給藥有效量的本文所描述的藥物組合物，藉此減少在該個體中的眼科疾病的癥狀以及征兆。脂質(zhì)混合物(LipidCake)在本專利技術(shù)中的脂質(zhì)混合物意指一塊狀、薄膜狀或粉末狀的固體脂質(zhì)混合物(lipidmixture)。在一個實施方案中，含有或不含膽固醇的一種磷脂或多種磷脂的混合物先制備成脂質(zhì)體，之后，再進一步加工處理成為脂質(zhì)混合物。在另一個實施方案中，含有或不含膽固醇的一種磷脂或多種磷脂的混合物在加工處理成為脂質(zhì)混合物之前不先制備成脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的粒徑是納米等級，并且包含粒子形成部分(particle-formingcomponent)以及藥劑攜帶部分(age本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種適合用于眼部遞送類固醇的藥物組合物，其包含下列各項的組合：(a)脂質(zhì)混合物，其包含一種磷脂或多種磷脂的混合物；以及(b)類固醇溶液，其包含有效量的眼用類固醇、其衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者其前藥；其中在所述組合物中磷脂的總量是每50μL的藥物組合物為大約0.1μmol至低于大約2.5μmol，并且所述組合物比每50μL的藥物組合物中含有至少大約5μmol的磷脂的組合物有降低的副作用。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2012.02.10 US 61/597,1891.一種藥物組合物用于制備治療眼科疾病并具有減少的眼部副作用的藥物的用途，其中所述藥物組合物包含下列各項的組合：(a)脂質(zhì)混合物，其包含一種磷脂或多種磷脂的混合物；以及(b)類固醇溶液，其包含有效量的眼用類固醇、其衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者其前藥；其中在所述組合物中磷脂的總量是每50μL的藥物組合物為0.1μmol至低于2.5μmol，并且所述組合物用于眼部給藥時比每50μL的藥物組合物中含有至少5μmol的磷脂的總量的組合物有降低的眼部副作用。2.如權(quán)利要求1的用途，其中所述脂質(zhì)混合物進一步包含膽固醇。3.如權(quán)利要求1或2的用途，其中所述眼用類固醇是水溶性類固醇。4.如權(quán)利要求3的用途，其中所述眼用類固醇是地塞米松磷酸鈉。5.如權(quán)利要求4的用途，其中所述地塞米松磷酸鈉的劑量是每50μL的藥物組合物中0.6mg至0.7mg的地塞米松。6.如...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：洪基隆，郭松聲，曾云龍，施雪芳，張博鈞，蔡志強，林宏輝，
申請(專利權(quán))人：臺灣微脂體股份有限公司，TLC生物醫(yī)藥公司，
類型：發(fā)明
國別省市：中國臺灣;71
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