一種溴芬酸鈉的制備方法技術

一種溴芬酸鈉的制備方法，該制備方法包括以下步驟：a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存在下與親電取代試劑反應生成式(Ⅳ)所示化合物；b)將所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，得到式(III)所示化合物；c)所述式(III)所示化合物經氫氧化鈉溶液水解，經二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物；d)所述式(II)所示化合物在有機醇溶劑存在下，加入氫氧化鈉溶液水解成鹽后，加入有機醇溶劑，冷卻析晶，得到溴芬酸鈉。該制備方法提高中間體(Ⅳ)的反應收率和產品質量，僅使用有機醇溶劑析晶就可以獲得高純度的溴芬酸鈉，環境效益好，減少了溴芬酸鈉二聚體雜質的生成。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥化學領域，具體涉及一種溴芬酸鈉的制備方法。
技術介紹
溴芬酸鈉是2-氨基-3-苯甲?；揭宜犷愌苌镏?，化學名稱為2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉，結構與酮洛芬和雙氯芬酸類似，能抑制環氧合酶介導的前列腺素類炎癥介質的合成，是最有效的環氧合酶抑制劑，具有強力消炎鎮痛作用，其作用強度是其它非甾體抗炎藥的10倍。 目前制備溴芬酸鈉有以下兩種方法： 方法一：文獻(Journal?of?The?American?Chemical?Society.1974.95：5508～5517)報道了以2-氨基-4-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯為原料，用三氯化鋁為催化劑，進行Friedel-crafts?；俳浝啄徭嚮蝈a還原、氫氧化鈉堿水解成鹽“一步法”制備溴芬酸鈉，其合成路線為： 方法一的缺點是起始原料需經多步合成制得，合成工藝較為復雜；成環反應需在-70℃下進行；還原反應使用了高毒性的催化劑雷尼鎳或錫，且由7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮水解時需經離子交換樹脂處理后濃縮水溶液才可用于制備溴芬酸鈉，工藝成本高，環境污染大，從而限制了其產業化應用。 方法二：EP221753(實施例74)、Journal?of?medicinal?chemistry.1984. 11(27)：1379～1388)和文獻(中國藥科大學學報.2003,34(5):405～406)公開了以對溴苯甲腈和吲哚啉為原料，用三氯化硼和三氯化鋁為催化劑，進行Friedel-crafts?；?，再經活性二氧化錳氧化、NBS或NCS鹵化、磷酸酸水解、氫氧化鈉水解成鹽“一步法”制備溴芬酸鈉，其合成路線為： 方法二的起始物料來源廣泛，各步反應條件溫和，適合產業化生產，是目前制備溴芬酸鈉的主流路線。然而，NBS或NCS鹵化步驟中使用二氯甲烷作為反應溶劑，導致該步驟制備得到的鹵代產物中二氯代雜質含量高，需精制后才可用于后續反應；磷酸水解的時間較長(18h)，導致水解產物中的雜質含量較高，相對保留時間約為1.95的未知雜質含量在0.2％以上。 此外，現有技術中溴芬酸鈉的合成工藝均采用“一步法”，即同時進行水解和成鹽，一方面無法有效控制溴芬酸鈉中有關物質的含量，產品的外觀性狀難以達標；另一方面由7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮經氫氧化鈉水解成鹽“一步法”制備溴芬酸鈉，需使用到甲苯、乙醇、異丙醚、乙二醇二甲醚多種有機溶劑，增加了環境負擔。其中甲苯和乙二醇二甲醚為第二類有機溶劑，在最后一步使用第二類有機溶劑增加了溴芬酸鈉中殘留風險，應該限制使用。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種溴芬酸鈉的制備方法。針對上述技術缺陷，本專利技術人對溴芬酸鈉的合成路線進行了大量探索，預料不到地發現：通過使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜取代現有技術中的二氯甲烷作為制備中間體Ⅳ的反應溶劑，反應速度大大加快，顯著減少二鹵代雜質的生成，從而提高了中間體Ⅳ的反應收率和產品質量，避免了現有技術對中間體Ⅳ的精制過程，進而有效降低溴芬酸鈉中α-羰基溴芬酸的雜質含量；通過中間體III所示化合物堿水解后分離溴芬酸，再成鹽反應制備溴芬酸鈉，避免了現有技術中甲苯和醚類試劑的使用。本專利技術僅使用有機醇溶劑析晶就可以獲得高純度的溴芬酸鈉，環境效益好，減少了溴芬酸鈉二聚體雜質的生成。 本專利技術的上述目的是通過以下技術方案實現的： 一種溴芬酸鈉的制備方法，該制備方法包括以下步驟： a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存在下與親電取代試劑反應生成式(Ⅳ)所示化合物； b)將所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，得到式(III)所示化合物； c)所述式(III)所示化合物經氫氧化鈉溶液水解，經二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物； d)所述式(II)所示化合物在有機醇溶劑存在下，加入氫氧化鈉溶液成鹽后，加入有機醇溶劑，冷卻析晶，得到溴芬酸鈉。 優選地，所述制備方法包括以下步驟： a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存在下與親電取代試劑反應，冷卻，析晶，干燥，得到式(Ⅳ)所示化合物； b)將所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，冷卻，干燥，加入溶劑重結晶，得到式(III)所示化合物精制品； c)所述式(III)所示化合物精制品經氫氧化鈉溶液水解，經二氯甲烷萃取后加入醋酸，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物； d)所述式(II)所示化合物在有機醇存在下，加入氫氧化鈉溶液成鹽，加入有機醇溶液，冷卻，析晶，干燥，得到溴芬酸鈉。 進一步優選地，所述制備方法包括以下步驟： a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存在下與親電取代試劑反應，反應完全后冷卻至5～15℃，析晶，干燥，得到式(Ⅳ)所示化合物； b)將所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解11～12h，冷卻至室溫，加水，攪拌，冷卻，干燥，加入溶劑重結晶，得到式(III)所示化合物精制品； c)所述式(III)所示化合物精制品經氫氧化鈉溶液水解，加熱，冷卻，經水和二氯甲烷萃取后，冷卻，加入醋酸調節至pH值為6～7，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物； d)將所述式(II)所示化合物在有機醇存在下，加入氫氧化鈉溶液成鹽，冷卻至室溫，加入有機醇，在5～10℃下冷卻析晶，攪拌0.5～2h，干燥，得到溴芬酸鈉。 優選地，在所述步驟a)中，所述親電取代試劑選自N-溴代丁二酰亞胺或N-氯代丁二酰亞胺。 優選地，在所述步驟b)中，所述重結晶選用的溶劑選自甲醇-乙酸乙酯混合溶劑或乙醇-乙酸乙酯混合溶劑； 優選地，所述甲醇-乙酸乙酯混合溶劑中，甲醇與乙酸乙酯的體積比為1～3:3～1； 優選地，所述乙醇-乙酸乙酯混合溶劑中乙醇與乙酸乙酯的體積比為本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種溴芬酸鈉的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟：a)式(V)所示化合物在N，N?二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存在下與親電取代試劑反應生成式(Ⅳ)所示化合物；b)將所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2?甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，得到式(III)所示化合物；c)所述式(III)所示化合物經氫氧化鈉溶液水解，經二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物；d)所述式(II)所示化合物在有機醇溶劑存在下，加入氫氧化鈉溶液成鹽后，加入有機醇溶劑，冷卻析晶，得到溴芬酸鈉。

【技術特征摘要】
1.一種溴芬酸鈉的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以
下步驟：
a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存
在下與親電取代試劑反應生成式(Ⅳ)所示化合物；
b)將所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷
酸酸水解，得到式(III)所示化合物；
c)所述式(III)所示化合物經氫氧化鈉溶液水解，經二氯甲烷
萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物；
d)所述式(II)所示化合物在有機醇溶劑存在下，加入氫氧化
鈉溶液成鹽后，加入有機醇溶劑，冷卻析晶，得到溴芬酸鈉。
2.根據權利要求1所述的溴芬酸鈉的制備方法，其特征在于，
該制備方法包括以下步驟：
a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存
在下與親電取代試劑反應，冷卻，析晶，干燥，得到式(Ⅳ)所示化
合物；
b)將所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷
酸酸水解，冷卻，干燥，加入溶劑重結晶，得到式(III)所示化合物
精制品；
c)所述式(III)所示化合物精制品經氫氧化鈉溶液水解，經二
氯甲烷萃取后加入醋酸，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物；
d)所述式(II)所示化合物在有機醇存在下，加入氫氧化鈉溶

\t液成鹽，加入有機醇溶液，冷卻，析晶，干燥，得到溴芬酸鈉。
3.根據權利要求1或2所述的溴芬酸鈉的制備方法，其特征
在于，該制備方法包括以下步驟：
a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存
在下與親電取代試劑反應，反應完全后冷卻至5～15℃，析晶，干燥，
得到式(Ⅳ)所示化合物；
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：譚珍友，鄧軍，邵廣志，黃愛君，
申請(專利權)人：廣東眾生藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44