鹽酸納美芬二水合物的制備方法技術

本發明專利技術涉及鹽酸納美芬二水合物、制備鹽酸納美芬二水合物的方法、含鹽酸納美芬二水合物的藥用組合物和包含給予鹽酸納美芬二水合物的治療方法。

【技術實現步驟摘要】
鹽酸納美芬二水合物的制備方法本申請是申請日為2009年12月4日、申請號為200980156373.5、專利技術名稱為“鹽酸納美芬二水合物”的中國專利申請的分案申請。
本專利技術涉及一種新的不吸濕形式的鹽酸納美芬，即鹽酸納美芬二水合物，尤其是口服劑型，并涉及其制備方法。
技術介紹
納美芬是一種已知的類阿片受體拮抗劑，其可抑制所給予的類阿片激動劑和由類阿片系統內源性產生的激動劑兩者的藥理性效應。納美芬作為拮抗劑的臨床有效性源于其快速(并選擇性地)逆轉這些阿片類激動劑的作用的能力，包括在中樞神經系統和呼吸系統中常見的阻抑。納美芬最初被研制用于治療酒精依賴，其中當患者認為迫切地要飲酒時，服用(在喝酒前約1-2小時)10-40mg的劑量已顯示出很好的效果(Karhuvaara等,Alcohol.Clin.Exp.Res.,(2007),Vol.31No.7.pp1179-1187)。另外，還研究出納美芬用于治療其它成癮癥，如病理性賭博和購物成癮。在這些研究性程序和試驗中，已用納美芬例如作為親代溶液(RevexTM)。納美芬是一種結構上類似于阿片制劑拮抗劑納曲酮的阿片制劑衍生物。相對于納曲酮，納美芬的優點包括較長的半衰期、較大的口服生物利用度和未發現劑量依賴性肝毒性。納美芬和納曲酮的區別在于在納曲酮的6-位上的酮基被亞甲基(CH2)取代，其大大增加了對μ-類阿片受體的結合親和力。納美芬對其它類阿片受體(κ和δ受體)也具有高度的親和力，并被認為是一種能阻斷所有三種受體的“萬能拮抗劑”。納美芬可根據Hanh等(J.Med.Chem.,18,259-262(1975)、Mallinckrodt(美國4,751,307)和Meltzner等(美國專利號4,535,157)所述的方法制備。通過采用以上所提的方法，得到納美芬的游離堿，接著可通過使用常規方法，將其轉化為鹽酸鹽。根據Brittain(AnalyticalProfilesofDrugSubstancesandExcipients(藥品和輔料的解析特征)(1996),Vol24,pp.351-395)，可將鹽酸納美芬從水重結晶，得到純的藥品，其不可避免地包含一水合物晶相。在該相同的綜述中，鹽酸納美芬的一水合物相被描述為基本上不吸濕的，因為其僅能吸收最高至1％的外來水分。本專利技術的專利技術人已發現：與文獻相反，作為一水合物的鹽酸納美芬具有吸濕性。因此，目前需要提供一種新的、穩定的且非吸濕性的納美芬的水合物形式以及制備它的方法。
技術實現思路
本專利技術涉及下式代表的優選晶體形式的鹽酸納美芬二水合物。所述鹽酸納美芬二水合物是非吸濕性的。本專利技術還涉及制備鹽酸納美芬二水合物的兩種方法：方法(I)：通過在水溶液，例如水，如純水中再制漿，將鹽酸納美芬轉化為鹽酸納美芬二水合物，和方法(II)：在水溶液，例如水，如純水中，將鹽酸納美芬重結晶。所述再制漿方法(方法I)包含步驟：(1)將鹽酸納美芬(17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧-6-亞甲基嗎啡烷-3,14-二醇鹽酸鹽)和水溶液(例如水，如純水)混合，(2)任選加熱該混合物，(3)任選蒸餾該混合物，(4)攪拌該混合物直至完成轉化，如少于1小時，如約1小時，如至少1小時，和(5)分離形成的固體。所述重結晶方法(方法II)包含步驟：(a)將鹽酸納美芬(17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧-6-亞甲基嗎啡烷-3,14-二醇鹽酸鹽)和水溶液(例如水，如純水)混合，(b)加熱該混合物，得到基本均相的溶液，(c)任選蒸餾(b)中得到的混合物，(d)冷卻步驟(b)或(c)中得到的溶液，接著加入鹽酸納美芬晶種，和(e)分離形成的固體。本專利技術另一方面(方法III)是一種回收方法I和II中任何未用的納美芬的方法，其包含步驟：(i)任選蒸餾方法(I)或(II)中得到的母液，(ii)堿化步驟(i)或方法(I)或(II)中得到的母液，(iii)用適當的有機溶劑提取該混合物，(iv)加入氯化氫，和(v)分離形成的固體。本專利技術還涉及包含鹽酸納美芬二水合物的藥用組合物、鹽酸納美芬二水合物在藥物中的用途，以及尤其是鹽酸納美芬二水合物用于治療酒精依賴的用途。本專利技術包括如下方案：1.下式代表的化合物：2.項目1的化合物，其中所述化合物是鹽酸納美芬二水合物。3.項目1或2中任一項的化合物，其中所述化合物是晶體形式。4.項目3的化合物，其中所述晶體形式的化合物的特征在于采用CuKα1輻射的X-射線粉末衍射圖譜的2θ值在8.99有峰。5.項目4的化合物，其中所述晶體形式的化合物特征還在于采用CuKα1輻射的X-射線粉末衍射圖譜的2θ值在10.63、15.24、16.55和/或17.20的一處或多處有峰。6.前述項目中任一項的化合物，所述化合物為非吸濕性的，因此在25℃暴露于95％RH時，少于1％，如少于0.5％，如少于0.3％w/w的水分被吸收。7.前述項目中任一項的化合物，其中在相對濕度約10％-約95％時，含水量為約8％-約9％。8.一種獲得項目1-7中任一項的化合物的方法，包含步驟：(1)將鹽酸納美芬(17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧-6-亞甲基嗎啡烷-3,14-二醇鹽酸鹽)和例如水的水溶液混合，(2)任選加熱該混合物，(3)任選蒸餾該混合物，(4)攪拌該混合物直至完成轉化，和(5)分離形成的固體。9.項目8的方法，其中將(4)中的混合物攪拌至少1小時。10.項目8和9中任一項的方法，其中步驟(1)中所用的例如水的水溶液的比率范圍為約0.9ml-約4ml水溶液/鹽酸納美芬(g)，如約1ml-約2ml水溶液/鹽酸納美芬(g)，更優選1.5ml水溶液/鹽酸納美芬(g)。11.項目8-10中任一項的方法，其中步驟(1)中所用的鹽酸納美芬為水合形式，如一水合物形式。12.項目8-10中任一項的方法，其中步驟(1)中所用的鹽酸納美芬為溶劑化形式或水合形式和溶劑化形式的混合物。13.項目8-12中任一項的方法，其中在步驟(2)和/或(3)中進行攪拌。14.項目8-13中任一項的方法，其中步驟(4)中的攪拌在約0℃-約45℃，如20℃-約40℃進行。15.項目8-14中任一項的方法，其中步驟(5)中形成的固體的分離在約0℃-約20℃，如約0℃-約5℃進行。16.項目8-15中任一項的方法，其中所得到的化合物為至少98％化學純，如至少99％化學純或至少99.5％化學純。17.項目8-16中任一項的方法，所述方法用于獲得用于藥用組合物中的項目1-7中任一項定義的化合物。18.一種獲得項目1-7中任一項的化合物的方法，其包含步驟：(a)將鹽酸納美芬(17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧-6-亞甲基嗎啡烷-3,14-二醇鹽酸鹽)和例如水的水溶液混合，(b)加熱該混合物，得到基本均相的溶液，(c)任選蒸餾(b)中得到的混合物，(d)冷卻(b)或(c)中得到的溶液，接著加入鹽酸納美芬晶種，和(e)分離形成的固體。19.項目18的方法，其中步驟(a)中所用的例如水的水溶液的量的范圍為約0.9ml-約4ml水溶液/鹽酸納美芬(g)，如約1ml-約2ml水溶液/鹽酸納美芬(g)，或約1.5ml水溶液/鹽酸納美芬(g)。20.項目18-19中任一項的方法，其中進行步驟(b)中的加熱以達到約50℃本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種獲得下式表示的化合物的方法：，其包含步驟：(1)?將鹽酸納美芬(17?(環丙基甲基)?4,5?α?環氧?6?亞甲基嗎啡烷?3,14?二醇鹽酸鹽)和例如水的水溶液混合，(2)?任選加熱該混合物，(3)?任選蒸餾該混合物，(4)?攪拌該混合物直至完成轉化，和(5)?分離形成的固體。

【技術特征摘要】
2008.12.05 DK PA200801729;2008.12.05 US 61/120,1321.一種獲得下式表示的化合物的方法：其包含步驟：(1)將鹽酸納美芬(17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧-6-亞甲基嗎啡烷-3,14-二醇鹽酸鹽)、其水合形式、其溶劑化形式或其水合形式與溶劑化形式的混合物和水混合，其中所述水合形式中包含的溶劑是水，并且其中所述溶劑化形式中包含的溶劑選自丙酮、正丙醇、異丙醇和二氯甲烷，(2)任選加熱該混合物，(3)任選蒸餾該混合物，(4)攪拌該混合物直至完成轉化，和(5)分離形成的固體，其中步驟(1)中所用的水的比率范圍為0.9mL-4mL水/鹽酸納美芬、其水合形式、其溶劑化形式或其水合形式與溶劑化形式的混合物(g)，其中步驟(4)中的攪拌在0℃-45℃的溫度下進行，并且其中步驟(5)中形成的固體的分離在0℃-20℃的溫度下進行。2.權利要求1的方法，其中將(4)中的混合物攪拌至少1小時。3.權利要求1和2中任一項的方法，其中步驟(1)中所用的水的比率范圍為1mL-2mL水/鹽酸納美芬、其水合形式、其溶劑化形式或其水合形式與溶劑化形式的混合物(g)。4.權利要求3的方法，其中步驟(1)中所用的水的比率為1.5mL水/鹽酸納美芬、其水合形式、其溶劑化形式或其水合形式與溶劑化形式的混合物(g)。5.權利要求1-2中任一項的方法，其中步驟(1)中所用的鹽酸納美芬的水合形式為一水合物形式。6.權利要求1-2中任一項的方法，其中在步驟(2)和/或(3)中進行攪拌。7.權利要求1-2中任一項的方法，其中步驟(4)中的攪拌在20℃-40℃的溫度下進行。8.權利要求1-2中任一項的方法，其中步驟(5)中形成的固體的分離在0℃-5℃的溫度下進行。9.一種獲得下式表示的化合物的方法：其包含步驟：(a)將鹽酸納美芬(17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧-6-亞甲基嗎啡烷-3,14-二醇鹽酸鹽)、其水合形式、其溶劑化形式或其水合形式與溶劑化形式的混合物和水混合，其中所述水合形式中包含的溶劑是水，并且其中所述溶劑化形式中包含的溶劑選自丙酮、正丙醇、異丙醇和二氯甲烷，(b)加熱該混合物，得到基本均相的溶液，(c)任選蒸餾(b)中得到的混合物，(d)冷卻(b)或(c)中得到的溶液，接著加入鹽酸納美芬二水合物晶種，和(e)分離形成的固體，其中步驟(a)中所用的水的量的范圍為0.9mL-4mL水/鹽酸納美芬、其水合形式、其溶劑化形式或其水合形式與溶劑化形式的混合物(g)，其中進行步驟(b)中的加熱以達到50℃-100℃的溫度，并且其中將步驟(d)中的溶液冷卻至40-50℃之間的溫度，然后在該溫度加入晶種。10.權利要求9的方法，其中步驟(a)中所用的水的量的范圍為1mL-2mL水/鹽酸納美芬、其水合形式、其溶劑化形式或其水合形式與溶劑化形式的混合物(g)。11.權利要求10的方法，其中步驟(a)中所用的水的量為1.5mL水/鹽酸納美芬、其水合形式、其溶劑化形式或其水合形式與溶劑化形式的混合物(g)。12.權利要求9-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：H洛佩斯德迪戈，C德法維里，FAM胡伯，
申請(專利權)人：H隆德貝克有限公司，拜奧泰治療公司，
類型：發明
國別省市：丹麥;DK