含有片劑和液體或半固體填充劑的軟彈性膠囊及其制備方法技術

本文公開了一種軟彈性膠囊，其包括限定了具有預定體積的包膠空間的抗酸膠囊殼，包含位于包膠空間內的第一種活性成分的液體或半固體填充劑，和位于包膠空間內的、未固定于膠囊殼且被填充劑包圍的具有2mm最小尺寸的第一種壓制片劑，所述片劑包含基本上不溶于填充劑的第二種活性成分。還公開了一種軟彈性膠囊的制備方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】含有片劑和液體或半固體填充劑的軟彈性膠囊及其制備方 法 背景 聯合治療用于許多類型疾病的治療中。在一些情況中，兩種或多種醫生開出的或 所需的活性劑的劑型彼此不相容。由于這種限制，需要分開給藥活性劑，由于必須服用的丸 劑和液體的數量，這會導致治療方案的依從性差。 概述 本文中描述了一種軟彈性膠囊及其制備方法。所述軟彈性膠囊可以是限定了具有 預定體積的包裹空間的耐酸性膠囊殼，包含位于包裹空間內的第一種活性成分的液體或半 固體填充劑和第一種壓制片劑。第一種壓制片劑位于包裹空間內，可以未固定于膠囊殼，并 且可以由填充劑包圍。片劑基本上不溶于填充劑中。第一種壓制片劑可以具有2mm的最小 尺寸（例如，5mm的最小尺寸）。在一些實施方案中，第一種壓制片劑具有16mm的最大尺 寸。片劑的體積任選比包裹空間的體積小至少25%。第一種壓制片劑與液體或半固體填充 劑的體積比可以為1:0. 25至1:100。在一些實施方案中，填充劑是液體。在一些實施方案 中，膠囊殼只具有一個隔間。 在一些實施方案中，第一種活性成分和/或第二種活性成分是藥物、營養藥物 (nutraceutical)、維生素、礦物質或診斷劑。例如，第一種活性成分可以是溶解于藥物學上 可接受的油基液體載體中的藥物活性成分，而第二種活性成分可以是藥物活性成分。任選， 第一種活性成分不同于第二種活性成分。在一些實施方案中，第一種活性成分是多不飽和 脂肪酸（例如，ω-3脂肪酸），而第二種活性成分是乙酰水楊酸、他汀類（例如，阿托伐他 汀）、氯吡格雷、植物留醇、輔酶Q10、白藜蘆醇、貝沙羅汀或貝沙羅汀和他汀類的組合物。 在一些實施方案中，第一種活性成分是苯海拉明，而第二種活性成分是氯雷他定。 在一些實施方案中，第一種活性成分是二甲硅油，而第二種活性成分是洛哌丁胺。任選，第 一種活性成分是抗過敏劑（例如，西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、左西替利嗪 和地氯雷他定），而第二種活性成分是偽麻黃堿。任選，第一種活性成分是血清素5-ΗΤ1Α部 分激動劑或選擇性血清素再吸收抑制劑，而第二種活性成分是安非他酮。在一些實施方案 中，第一種活性成分是二甲雙胍，而第二種活性成分是米格列醇或匹格列醇。在一些實施方 案中，第一種活性成分是魯比前列酮，而第二種活性成分是阿片樣物質（例如，氧可酮、氫 可酮或嗎啡）。 膠囊殼可以由成膜天然聚合物形成。在一些實施例中，成膜天然聚合物可以包括 明膠。在一些實施例中，成膜天然聚合物可以包括卡拉膠和/或淀粉。成膜天然聚合物可 以為膠囊殼重量的約20%至約50%。任選，膠囊殼包括腸溶衣層。膠囊殼可以進一步由胃 抗性天然聚合物形成，其可以任選包括果膠和/或海藻酸鹽。胃抗性天然聚合物的濃度可 以為膠囊殼重量的約2%至約10%。膠囊殼可以進一步由膠凝劑形成。膠凝劑可以包括， 例如，二價陽離子鹽（例如，鈣鹽和/或鎂鹽）。在一些實施例中，膠凝劑的濃度低于膠囊殼 重量的約2%。膠囊殼可以由成膜合成聚合物形成。在一些實施方案中，成膜合成聚合物可 以選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、醋酸纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯，或這些的組合物。 膠囊殼可以進一步包括一種或多種選自甘油、山梨糖醇、山梨聚糖、甘露糖醇、甘油、聚乙二 醇、具有3至6個碳原子的多元醇、檸檬酸、檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯，及其組合的增塑劑。在 一些實施方案中，一種或多種增塑劑的濃度為膠囊殼重量的約8%至約40%。 任選，軟彈性膠囊可以進一步包含第二種壓制片劑，其可以任選包含第三種活性 成分。在一些實施方案中，第二種活性成分與第一種活性成分不相容。膠囊殼可以是透明 的或半透明的。在一些實施方案中，壓制片劑可以涂覆延遲釋放包衣或持續釋放包衣。任 選，軟彈性膠囊包含一種或多種藥物學上可接受的賦形劑。 本文中還描述了一種制備軟彈性膠囊的方法。該方法包括（a)在第一個旋轉包膠 模具上形成包含成膜聚合物的第一個連續膜，（b)在第二個旋轉包膠模具上形成包含成膜 聚合物的第二個連續膜，（c)以相反方向旋轉第一個旋轉包膠模具和第二個旋轉包膠模具， 使得第一個膜和第二個膜接觸并形成部分閉合的膠囊，（d)在部分閉合的膠囊中提供第一 種壓制片劑，（e)將液體或半固體填充劑注入部分閉合的膠囊中，（f)將部分閉合的膠囊密 封形成軟膠囊，和（g)干燥并拋光軟膠囊。在一些實施方案中，提供步驟（d)包括（dl)將 第一種壓制片劑放置在第一個包膠模具的第一個膜上，和（d2)任選將第二種壓制片劑放 置在第二個包膠模具的第二個膜上。在這些實施方案中，所述以相反方向旋轉第一個旋轉 包膠模具和第二個旋轉包膠模具使得第一個膜和第二個膜接觸并形成部分閉合膠囊的旋 轉步驟（c)在部分閉合膠囊中提供了第一種壓制片劑和任選的第二種壓制片劑。步驟（dl) 可以包括將第一種壓制片劑放置在第一個膜上并且放入第一個包膠模具的模具腔中，并且 步驟（d2)可以包括任選將第二種片劑放置在第二個膜上并且放入第二個包膠模具的模具 腔中。提供步驟（d)可以包括在所述旋轉步驟（c)后將第一種壓制片劑和任選的第二種壓 制片劑喂入部分閉合的膠囊中。 該方法可以進一步包括在第一個膜和第二個膜接觸位置附近提供包膠楔。在一些 實施方案中，通過包膠楔喂入第一種壓制片劑。在一些實施方案中，通過包膠楔注入液體或 半固體填充劑。任選，加熱包膠楔。在一些實施方案中，第一種壓制片劑和任選的第二種壓 制片劑是預先制備的。 在一些實施方案中，第一個膜和第二個膜中的成膜聚合物是天然成膜聚合物。任 選，第一個膜和第二個膜中的天然成膜聚合物包含明膠。在一些實施例中，形成第一個膜和 形成第二個膜的步驟包括制備包含明膠、胃抗性天然聚合物和任選一種或多種增塑劑的溶 液，以形成凝膠物質；以及將凝膠物質形成第一個膜和第二個膜。任選，胃抗性天然聚合物 包括果膠和/或海藻酸鹽。在一些實施方案中，液體或半固體填充劑包含第一種活性成分， 第一種壓制片劑包含第二種活性成分，而第二種壓制片劑包含第三種活性成分。第一種活 性成分、第二種活性成分和第三種活性成分可以彼此不同。 一個或多個實施方案的詳細內容列于以下的說明書和附圖中。從說明書、附圖和 權利要求中，將清楚地呈現其他特征、目的和優勢。 附圖簡述 圖1A是描繪了含有液體或半固體填充劑和單種片劑的軟彈性膠囊的示意圖。 圖1B是描繪了含有液體或半固體填充劑和多種片劑的軟彈性膠囊的示意圖。 圖2是用于制備含有液體或半固體填充劑和一個片劑的軟彈性膠囊的旋轉模具 方法的示意圖。在右下角描繪了放大的片劑。 圖3是用于制備含有液體或半固體填充劑和兩個片劑的軟彈性膠囊的旋轉模具 方法的示意圖。在右下角描繪了放大的片劑。 圖4是用于制備含有從位于液體或半固體填充劑注射器遠端的料斗提供的液體 或半固體填充劑和一個片劑的軟彈性膠囊的可替換旋轉模具方法的示意圖。在右下角描繪 了放大的片劑。 圖5是用于制備含有從位于液體或半固體填充劑注射器遠端的料斗提供的液體 或半固體填充劑和兩個片劑的軟彈性膠囊的可替換旋轉模具方法的示意圖。在右下角描繪 了放大的片劑。 圖6是用于制備含有從包膠楔附近的料斗提供的液體或半固體填充劑和一個片 劑的軟彈性膠囊的可替換旋轉模具方法的示意圖。 詳述 本文中公開了軟彈性膠囊及其本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種彈性軟膠囊，其包含：限定了具有預定體積的包膠空間的抗酸膠囊殼；包含位于包膠空間內的第一種活性成分的液體或半固體填充劑；和位于包膠空間內的、未固定于膠囊殼且被填充劑包圍的具有2mm最小尺寸的第一種壓制片劑，所述片劑包含第二種活性成分并且基本上不溶于填充劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.04.13 US 61/623,7371. 一種彈性軟膠囊，其包含： 限定了具有預定體積的包膠空間的抗酸膠囊殼； 包含位于包膠空間內的第一種活性成分的液體或半固體填充劑；和 位于包膠空間內的、未固定于膠囊殼且被填充劑包圍的具有2_最小尺寸的第一種壓 制片劑，所述片劑包含第二種活性成分并且基本上不溶于填充劑。2. 權利要求1的軟彈性膠囊，其中第一種壓制片劑具有5mm最小尺寸。3. 權利要求1或2的軟彈性膠囊，其中第一種壓制片劑具有16mm最大尺寸。4. 權利要求1-3任一項的軟彈性膠囊，其中片劑的體積比包膠空間的體積小至少 25%。5. 權利要求1-4任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是藥物、營養藥物、維生 素、礦物質或診斷劑。6. 權利要求1-5任一項的軟彈性膠囊，其中第二種活性成分是藥物、營養藥物、維生 素、礦物質或診斷劑。7. 權利要求1-6任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是溶解于藥物學上可接受 的液體油基載體中的藥物活性成分，而第二種活性成分是藥物活性成分。8. 權利要求1-6任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分不同于第二種活性成分。9. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是多不飽和脂肪酸，而第 二種活性成分是乙酰水楊酸。10. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是多不飽和脂肪酸，而第 二種活性成分是他汀類。11. 權利要求10的軟彈性膠囊，其中他汀類是阿托伐他汀。12. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是多不飽和脂肪酸，而第 二種活性成分是氯吡格雷。13. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是多不飽和脂肪酸，而第 二種活性成分是植物留醇、輔酶Q10或白藜蘆醇。14. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是多不飽和脂肪酸，而第 二種活性成分包括貝沙羅汀、他汀類，或這些的組合。15. 權利要求9-14任一項的軟彈性膠囊，其中多不飽和脂肪酸是ω-3脂肪酸。16. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是苯海拉明，而第二種活 性成分是氯雷他定。17. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是二甲硅油，而第二種活 性成分是洛哌丁胺18. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是抗過敏劑，而第二種活 性成分是偽麻黃堿。19. 權利要求18的軟彈性膠囊，其中抗過敏劑選自西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、 苯海拉明、左西替利嗪和地氯雷他定。20. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是血清素5-ΗΤ1Α部分激 動劑或選擇性血清素再吸收抑制劑，而第二種活性成分是安非他酮。21. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是二甲雙胍，而第二種活 性成分是米格列醇、匹格列醇，或這些的組合。22. 權利要求1-7任一項的軟彈性膠囊，其中第一種活性成分是魯比前列酮，而第二種 活性成分是阿片樣物質。23. 權利要求22的軟彈性膠囊，其中阿片樣物質是氧可酮、氫可酮、嗎啡，或這些的組 合。24. 權利要求1-21任一項的軟彈性膠囊，其中第一種壓制片劑與液體或半固體填充劑 的體積比為1:0. 25至1:100。25. 權利要求1-24任一項的軟彈性膠囊，其中膠囊殼由成膜天然聚合物形成。26. 權利要求25的軟彈性膠囊，其中成膜天然聚合物包括明膠。27. 權利要求25的軟彈性膠囊，其中成膜天然聚合物包括卡拉膠和/或淀粉。28. 權利要求25的軟彈性膠囊，其中成膜天然聚合物為膠囊殼重量的約20 %至約 40%。29. 權利要求1-28任一項的軟彈性膠囊，其中膠囊殼包括腸溶包衣層。30. 權利要求1-29任一項的軟彈性膠囊，其中膠囊殼進一步由胃抗性天然聚合物形 成。31. 權利要求30的軟彈性膠囊，其中胃抗性天然聚合物包括果膠。32. 權利要求30的軟彈性膠囊，其中胃抗性天然聚合物包括海藻酸鹽。33. 權利要求30-32任一項的軟彈性膠囊，其中胃抗性天然聚合物的濃度為膠囊殼重 量的約2%至約10%。34. 權利要求1-32任一項的軟彈性膠囊，其中膠囊殼進一步由膠凝劑形成。35. 權利要求34的軟彈性膠囊，其中膠凝劑包括二價陽離子鹽。36. 權利要求35的軟彈性膠囊，其中二價陽...

【專利技術屬性】
技術研發人員：方奇，D·A·阿奇鮑德，M·S·哈里哈蘭，R·E·喬頓，
申請(專利權)人：旗幟藥物膠囊公司，
類型：發明
國別省市：美國;US