阿伐那非泡騰干混懸劑及其制備方法技術

本發明專利技術提供一種阿伐那非泡騰干混懸劑及其制備方法。本發明專利技術的阿伐那非泡騰干混懸劑包含阿伐那非、泡騰崩解劑、填充劑、助懸劑、以及任選的其它藥用輔料，其中，所述的其它藥用輔料為助流劑、甜味劑、香精、著色劑中的一種或幾種；所述的泡騰崩解劑由酸性物質和堿性物質組成；所述的阿伐那非與所述的酸性物質的重量比為1:(6-25)；以及所述的酸性物質與所述的堿性物質的重量比大于等于2.5:1。本發明專利技術的阿伐那非泡騰干混懸劑分散迅速、起效快、生物利用度高、穩定性好，并且阿伐那非的溶出度可高達89%以上。

【技術實現步驟摘要】
阿伐那非泡騰干混懸劑及其制備方法
本專利技術屬于藥物制劑領域，具體而言，涉及一種阿伐那非泡騰干混懸劑及其制備方法。
技術介紹
阿伐那非的分子式為C23H26ClN7O3，分子量為483.95，為白色結晶性粉末，微溶于乙醇，幾乎不溶于水；其結構式如下式I所示：式I阿伐那非屬于5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5-I），它可增加陰莖的血流量，用于治療男性勃起功能障礙(ED)。在實際應用中，由于阿伐那非幾乎不溶于水，而對于難溶性固體藥物而言，混懸劑或干混懸劑是比較常用的劑型之一。混懸狀態下，藥物的分散度較大，溶出速度相對較快，但由于常規的混懸劑或干混懸劑處方并不著眼于增加難溶性藥物在水性介質中的溶解度，因此通常情況下，常規混懸劑或干混懸劑并不能明顯提高難溶性藥物的口服生物利用度。許多難溶性藥物正是由于溶出度差，故服藥后的生物利用度低下，影響治療效果，也造成藥物資源浪費。中國專利申請No.02805070.3公開了一種含有磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑的在口腔中迅速崩解的片劑，需要經過兩步流化床制粒，采用雙層或三層旋轉壓片機壓片，再用醇溶劑的蒸汽進行處理，技術難度大，對生產設備要求高，大生產安全隱患大，不利于產業化大生產，而且醇溶劑的殘留可能影響患者健康。另外口崩片針對唾液分泌不足的患者會影響服用，而且口感較差，影響患者服用的順應性。因此，目前仍然亟需新的穩定的易于產業化大生產的，且患者更樂于接受的阿伐那非藥物組合物。
技術實現思路
為解決上述現有技術中存在的問題，本專利技術提供了一種阿伐那非泡騰干混懸劑及其制備方法。具體而言，本專利技術提供：（1）一種阿伐那非泡騰干混懸劑，其包含阿伐那非、泡騰崩解劑、填充劑、助懸劑、以及任選的其它藥用輔料，其中，所述的其它藥用輔料為助流劑、甜味劑、香精、著色劑中的一種或幾種；所述的泡騰崩解劑由酸性物質和堿性物質組成；所述的阿伐那非與所述的酸性物質的重量比為1:(6-25)；以及所述的酸性物質與所述的堿性物質的重量比大于等于2.5:1。（2）根據（1）所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，當將1重量份所述的阿伐那非泡騰干混懸劑用20-200重量份水進行分散時，所得的混懸劑的分散液的pH值為1-6，優選為2-4。（3）根據（1）所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的酸性物質選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、桂皮酸、番紅花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸以及牛磺酸中的一種或幾種；優選為檸檬酸、酒石酸或富馬酸；更優選為檸檬酸。（4）根據（1）所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的堿性物質為碳酸鹽，優選選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀以及碳酸鈣中的一種或幾種；優選為碳酸鈉、或碳酸氫鈉；更優選為碳酸氫鈉。（5）根據（1）所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的酸性物質與所述的堿性物質的重量比為2.5:1。（6）根據（1）所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的助懸劑選自黃原膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、卡泊姆、聚維酮、海藻酸鈉、聚乙烯醇、阿拉伯膠、桃膠、果膠、瓜爾膠、殼聚糖以及硅藻土中的一種或幾種，優選為黃原膠；所述的助流劑選自微粉硅膠或滑石粉，優選為微粉硅膠；所述的甜味劑選自三氯蔗糖、甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素以及環己氨基磺酸鈉中的一種或幾種，優選為三氯蔗糖；所述的香精選自橙味香精、檸檬香精、櫻桃香精、葡萄香精、草莓香精或玫瑰香精；所述的著色劑選自檸檬黃、β-胡蘿卜素、紅氧化鐵、棕氧化鐵、日落黃、莧菜紅、胭脂紅、或赤蘚紅；并且/或者所述的填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、木糖醇以及山梨醇中的一種或幾種，優選為甘露醇。（7）根據（1）所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的阿伐那非泡騰干混懸劑包含阿伐那非50份、泡騰崩解劑420-700份、填充劑、助懸劑以及選自助流劑、甜味劑、香精、著色劑中的一種或幾種其它藥用輔料；所述泡騰崩解劑的酸性物質為300-500份；所述泡騰崩解劑的堿性物質為120-200份；其中，所述的份數為重量份。（8）根據（1）所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的阿伐那非泡騰干混懸劑包含阿伐那非50份、酸性物質300-500份、堿性物質120-200份、填充劑227.9-507.9份、助懸劑1-50份、助流劑1-10份、甜味劑1-10份、香精1-10份以及著色劑0.01-1份；其中，所述的份數為重量份。（9）根據（7）或（8）所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述酸性物質為檸檬酸，重量份為300份；所述堿性物質為碳酸氫鈉，重量份為120份；或者所述酸性物質為檸檬酸，重量份為400份；所述堿性物質為碳酸氫鈉，重量份為160份；或者所述酸性物質為檸檬酸，重量份為500份；所述堿性物質為碳酸氫鈉，重量份為200份。（10）一種根據（1）-（9）中任意一項所述的阿伐那非泡騰干混懸劑的制備方法，所述的方法包括：1）將阿伐那非、泡騰崩解劑、填充劑、助懸劑、以及任選的其它藥用輔料分別充分干燥，并粉碎至100目篩以下的粒度；以及2）將步驟1）所得的阿伐那非、泡騰崩解劑、填充劑、助懸劑、以及任選的其它藥用輔料充分混合，從而得到所述的阿伐那非泡騰干混懸劑。（11）一種根據（1）-（9）中任意一項所述的阿伐那非泡騰干混懸劑的制備方法，所述的方法包括：a）將阿伐那非、泡騰崩解劑、填充劑、助懸劑、以及任選的其它藥用輔料分別充分干燥，并粉碎至100目篩以下的粒度；b）將步驟a）所得的阿伐那非、泡騰崩解劑、填充劑、助懸劑、以及任選的除助流劑以外的其它藥用輔料充分混合后，用粘合劑進行制粒，任選地加入助流劑混合均勻，從而得到所述的阿伐那非泡騰干混懸劑。（12）一種根據（1）-（9）中任意一項所述的阿伐那非泡騰干混懸劑的制備方法，所述的方法包括：i）將阿伐那非、泡騰崩解劑中的酸性物質和堿性物質、填充劑、助懸劑、以及任選的其它藥用輔料分別充分干燥，并粉碎至100目篩以下的粒度；ii）將步驟i）所得的阿伐那非、填充劑、助懸劑、以及任選的除助流劑以外的其它藥用輔料充分混合，分成2份，分別與步驟i）所得的泡騰崩解劑中的酸性物質和堿性物質混合均勻，用粘合劑分別進行制粒；以及iii）將步驟ii）所得的兩部分混合均勻，任選地加入助流劑混合均勻，從而得到所述的阿伐那非泡騰干混懸劑。（13）根據（11）或（12）所述的制備方法，其中，所述的粘合劑包括聚維酮k30、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、或羥丙甲纖維素，優選為聚維酮k30；所述的粘合劑以其溶液形式使用，其中的溶劑包括：無水乙醇、乙醇溶液或水，優選為70%（v/v）乙醇。本專利技術與現有技術相比具有以下優點和積極效果：1.本專利技術的阿伐那非泡騰干混懸劑中，阿伐那非的溶出度高，可高達89%以上。本專利技術克服了阿伐那非的口腔崩解片和固體混懸劑溶出度低的缺陷，通過在干混懸劑中添加泡騰崩解劑組分，調節制劑加水后所得混懸液的pH值、離子強度的辦法，進一步提高了難溶性藥物阿伐那非在水性介質中的溶解度和穩定性。在本專利技術的阿伐那非泡騰干混懸劑中，阿伐那非的溶出度可高達89%以上，例如本專利技術的一個優選實施方案的溶出度本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種阿伐那非泡騰干混懸劑，其包含阿伐那非、泡騰崩解劑、填充劑、助懸劑、以及任選的其它藥用輔料，其中，所述的其它藥用輔料為助流劑、甜味劑、香精、著色劑中的一種或幾種；所述的泡騰崩解劑由酸性物質和堿性物質組成；所述的阿伐那非與所述的酸性物質的重量比為1:(6?25)；以及所述的酸性物質與所述的堿性物質的重量比大于等于2.5:1。

【技術特征摘要】
1.一種阿伐那非泡騰干混懸劑，其包含阿伐那非、泡騰崩解劑、填充劑、助懸劑、以及任選的其它藥用輔料，其中，所述的其它藥用輔料為助流劑、甜味劑、香精、著色劑中的一種或幾種；所述的泡騰崩解劑由酸性物質和堿性物質組成；所述的阿伐那非與所述的酸性物質的重量比為1:(6-10)；以及所述的酸性物質與所述的堿性物質的重量比大于等于2.5:1。2.根據權利要求1所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，當將1重量份所述的阿伐那非泡騰干混懸劑用20-200重量份水進行分散時，所得的混懸劑的分散液的pH值為1-6。3.根據權利要求2所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所得的混懸劑的分散液的pH值為2-4。4.根據權利要求1所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的酸性物質選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、桂皮酸、番紅花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸以及牛磺酸中的一種或幾種。5.根據權利要求4所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的酸性物質為檸檬酸、酒石酸或富馬酸。6.根據權利要求4所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的酸性物質為檸檬酸。7.根據權利要求1所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的堿性物質為碳酸鹽。8.根據權利要求7所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的堿性物質為選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀以及碳酸鈣中的一種或幾種。9.根據權利要求7所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的堿性物質為碳酸鈉、或碳酸氫鈉。10.根據權利要求7所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的堿性物質為碳酸氫鈉。11.根據權利要求1所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的酸性物質與所述的堿性物質的重量比為2.5:1。12.根據權利要求1所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的助懸劑選自黃原膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、卡泊姆、聚維酮、海藻酸鈉、聚乙烯醇、阿拉伯膠、桃膠、果膠、瓜爾膠、殼聚糖以及硅藻土中的一種或幾種；所述的助流劑選自微粉硅膠或滑石粉；所述的甜味劑選自三氯蔗糖、甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素以及環己氨基磺酸鈉中的一種或幾種；所述的香精選自橙味香精、檸檬香精、櫻桃香精、葡萄香精、草莓香精或玫瑰香精；所述的著色劑選自檸檬黃、β-胡蘿卜素、紅氧化鐵、棕氧化鐵、日落黃、莧菜紅、胭脂紅、或赤蘚紅；并且/或者所述的填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、木糖醇以及山梨醇中的一種或幾種。13.根據權利要求12所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的助懸劑為黃原膠。14.根據權利要求12所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的助流劑為微粉硅膠。15.根據權利要求12所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的甜味劑為三氯蔗糖。16.根據權利要求12所述的阿伐那非泡騰干混懸劑，其中，所述的填充劑為甘露醇。17.根據權利要求1所述的阿伐那非泡騰...

【專利技術屬性】
技術研發人員：易崇勤，孟宏濤，鄭少輝，郭欲曉，馬德君，
申請(專利權)人：北大方正集團有限公司，方正醫藥研究院有限公司，北大國際醫院集團有限公司，
類型：發明
國別省市：北京;11