本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供了一種用于減少CD36表達(dá)的方法。該方法包括用使得細(xì)胞與有效量的芳族陽(yáng)離子肽接觸，其中該芳族陽(yáng)離子肽具有：至少一個(gè)凈正電荷；最少4個(gè)氨基酸；最多大約20個(gè)氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+1的最大數(shù)；以及芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a為1時(shí)，Pt也可以是1。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)還提供了芳族陽(yáng)離子肽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中的動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用，所述芳族陽(yáng)離子肽是D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
用于減少CD36表達(dá)的方法 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年9月18日、分案提交日為2012年2月9日、申請(qǐng)?zhí)枮?201210028972. 2、專(zhuān)利技術(shù)名稱為用于減少⑶36表達(dá)的方法的分案申請(qǐng)的再次分案申請(qǐng)，其 中，申請(qǐng)?zhí)枮?01210028972. 2的分案申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00680040019. 2、申請(qǐng)日為2006年9 月18日、專(zhuān)利技術(shù)名稱為用于減少CD36表達(dá)的方法的專(zhuān)利技術(shù)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 本申請(qǐng)要求對(duì)2005年9月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)為60/718, 170的優(yōu) 先權(quán)。美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)為60/718, 170的說(shuō)明書(shū)（專(zhuān)利申請(qǐng)）以引用方式結(jié)合于本文。 在本申請(qǐng)中描述的專(zhuān)利技術(shù)得到以下單位的資助：美國(guó)國(guó)家藥物濫用研究所（the National Institute of Drug Abuse)，資助號(hào)P01DA08924;美國(guó)神經(jīng)疾病與中風(fēng)研究所 (the National Institute of Neurological Diseases and Stroke)，資助號(hào) R2INS48295; 以及美國(guó)心肺血液研究所（the National Heart, Lung and Blood Institute)，資助號(hào) R01HL082511。美國(guó)政府具有本專(zhuān)利技術(shù)的某些權(quán)利。
技術(shù)介紹
⑶36是B類(lèi)清道夫受體家族的一種跨膜蛋白。該蛋白被廣泛表達(dá)在許多細(xì)胞上， 如微血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞（例如，腸上皮細(xì)胞和腎小管細(xì) 胞等）、胰島細(xì)胞以及心肌細(xì)胞。該受體可以與多種細(xì)胞外配體相互作用，如血小板凝血酶 敏感蛋白-1、長(zhǎng)鏈脂肪酸、以及氧化型低密度脂蛋白。 CD36的異常表達(dá)與多種疾病和病癥有關(guān)。例如，與野生型小鼠相比，當(dāng)進(jìn)食西方飲 食（Western diet)時(shí)，缺少⑶36的小鼠具有較少的動(dòng)脈粥樣硬化病變。另外據(jù)報(bào)道，⑶36 基因剔除小鼠可避免患有急性腦缺血。 因此，用于減少⑶36表達(dá)的方法可有助于治療特征為⑶36異常表達(dá)的疾病或病 癥。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
在一種實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種用于減少細(xì)胞中的CD36表達(dá)的方法。該方 法包括使細(xì)胞與有效量的芳族陽(yáng)離子肽（aromatic-cationic peptide)接觸。 在另一種實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中減少CD36表達(dá) 的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽(yáng)離子肽。 在又一種實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療特征為CD36 表達(dá)增加的疾病或病癥的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽(yáng)離子肽。 在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療輸尿 管梗阻的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽(yáng)離子肽。 在一種更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療糖 尿病腎病的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽(yáng)離子肽。 在另一種實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種用于減少取出的器官或組織中的CD36 表達(dá)的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽(yáng)離子肽。 本專(zhuān)利技術(shù)的方法中所用的芳族陽(yáng)離子肽具有：至少一個(gè)凈正電荷；最少4個(gè)氨基酸； 最多大約20個(gè)氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目（P m)與氨基酸殘基的總數(shù)（r)之間的關(guān)系，其 中3Pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及芳族基團(tuán)的最小數(shù)目（a)與凈正電荷的總數(shù)（P t) 之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a為1時(shí)之外，Pt也可以是1。 【附圖說(shuō)明】 圖1，SS-31減少了小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中的oxLDL(氧化修飾低密度脂蛋白）誘導(dǎo) 的⑶36mRNA表達(dá)、⑶36蛋白表達(dá)、以及泡沫細(xì)胞的形成。 圖2,在患有急性腦缺血的野生型小鼠中，SS-31療法（或治療）減小了梗死體積 和腦半球腫脹（hemispheric swelling)。 圖3，SS_31療法減少了野生型小鼠局部缺血后的腦中的還原型谷胱甘肽（GSH)的 降低。 圖4,在患有急性腦缺血的⑶36基因剔除（敲除）小鼠中，SS-31在減少梗死體積 或腦半球腫脹方面沒(méi)有作用（療效）。 圖5, SS-31沒(méi)有減少來(lái)自⑶36基因剔除小鼠缺血后的腦中的GSH的消耗（排除， depletion)〇 圖6, SS-31減少了野生型小鼠缺血后的腦中的⑶36mRNA的表達(dá)。 圖7, SS-31降低了在單側(cè)輸尿管梗阻（UUO)后腎小管細(xì)胞中的⑶36表達(dá)。對(duì)側(cè) 未梗阻腎（圖7-A);用鹽水處理的動(dòng)物的梗阻腎（圖7-B);以及用SS-31處理的獲自大鼠 的梗阻腎（圖7-C)。 圖8, SS-31減少了 UUO后的腎中的脂質(zhì)過(guò)氧化作用。在梗阻腎中的腎小管細(xì)胞 (圖8-B);對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照（圖8-A);以及來(lái)自用SS-31處理的大鼠的梗阻腎（圖8-C)。 圖9, SS-31減少了 UUO后的梗阻腎中的腎小管細(xì)胞凋亡。來(lái)自鹽水處理的動(dòng)物的 梗阻腎（圖9-B);對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照（圖9-A);來(lái)自SS-31處理的動(dòng)物的梗阻腎（圖9-C)。 圖10，SS_31減少了由UUO誘導(dǎo)的梗阻腎中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。梗阻腎（圖10-B); 對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照（圖10-A);用SS-31處理的大鼠的梗阻腎（圖10-C)。 圖11，SS_31減少了 UUO后的梗阻腎中的間質(zhì)纖維化。梗阻的腎（圖11-B);對(duì)側(cè) 未梗阻對(duì)照（圖11-A);用SS-31處理的大鼠的梗阻腎（圖11-C)。 圖12,用SS-31或SS-20阻止⑶36表達(dá)上調(diào)的離體（分離的）心臟的冷儲(chǔ)存（冷 藏）。背景對(duì)照（圖12-A和12-B)表示來(lái)自正常非缺血心臟的兩個(gè)切片，其沒(méi)有用第一抗 CD36 抗體（primary anti_CD36antibody)加以處理。正常心臟（圖 12-C 和 12-D)表不 獲自非缺血心臟的兩個(gè)切片。與正常心臟相比，來(lái)自代表性心臟（其在4°C的St. Thomas 溶液中儲(chǔ)存了 18小時(shí)）的切片（圖12-E和12-F)顯示出增強(qiáng)的⑶36染色。在具有InM SS-31 (圖 12-G 和 12-H)或 IOOnM SS-20(圖 12-1 和 12-J)的 St. Thomas 溶液中儲(chǔ)存的心 臟中，CD36染色顯著降低。 圖13，SS_31和SS-20減少了離體豚鼠心臟中的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，其中離體豚鼠心 臟在延長(zhǎng)的（prolonged)冷缺血以后經(jīng)受熱再灌注。經(jīng)受在St. Thomas溶液中冷藏18小 時(shí)的心臟的HNE染色（圖13-A)與非缺血心臟的HNE染色進(jìn)行對(duì)比（圖13-B)。在貯存于 SS-31 (圖13-C)或SS-20(圖13-D)的心臟中，HNE染色減少。 圖14，SS_31和SS-20消除了離體豚鼠心臟中的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，其中該離體豚鼠心 臟在持續(xù)的冷缺血以后經(jīng)受熱再灌注。在St. Thomas溶液中經(jīng)受18小時(shí)冷藏的心臟（圖 14-C和14-D);非缺血正常心臟（圖14-A和14-B)。在貯存于SS-31 (圖14-E和14-F)或 SS-20(圖14-G和14-H)的心臟中沒(méi)有觀察到凋亡的細(xì)胞。 圖15，SS_31和SS-20可維持離體豚鼠心臟中的冠狀動(dòng)脈流量，其中本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
芳族陽(yáng)離子肽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中的動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用，其中，所述芳族陽(yáng)離子肽是D?Arg?2'6'Dmt?Lys?Phe?NH2。
【技術(shù)特征摘要】
2005.09.16 US 60/718,1701. 芳族陽(yáng)離子肽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中的動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用，其中， 所述芳族陽(yáng)離子肽是D-Arg-2' 6' Dmt-LyS-Phe...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：黑茲爾·H·塞托，劉少毅，趙圣煦，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：科內(nèi)爾研究基金會(huì)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó);US
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