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    一種適合與造影劑聯合使用的前列地爾組合物制造技術

    技術編號:11043241 閱讀:119 留言:0更新日期:2015-02-18 10:01
    一種前列地爾組合物,包含前列地爾,注射用油,蛋黃卵磷脂,前列地爾的重量為1份,注射用油的重量為2000~20000份,蛋黃卵磷脂的重量為1200~3600份,所述蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿的含量在96%以上,磷脂酰肌醇的含量為0.3~1.0%,且不含磷脂酰乙醇胺。所制備的前列地爾組合物與造影劑具有更好的配伍穩定性。

    【技術實現步驟摘要】
    一種適合與造影劑聯合使用的前列地爾組合物
    本專利技術涉及藥物制劑領域,具體涉及適合與造影劑聯合使用的前列地爾組合物。
    技術介紹
    當人體某些組織和器官缺乏自然對比時,可通過人為的方法將某種物質引入器官 內或其周圍,以提高組織之間對X線的吸收差別,并增強CT圖像中組織之間的對比度,即造 影增強掃描,主要用于腹部臟器、血管、腦室、脊髓等的造影,引入的物質即造影劑,又稱為 對比劑。根據造影劑的理化性質和在水溶液中電離情況的不同將其分為四類:離子型單體 (泛影葡胺)、非離子型單體(碘帕醇、碘海醇、碘普羅胺、碘美普爾等)、離子二聚體(碘克 酸)和非離子二聚體(碘曲侖、碘克沙醇等)。 經腸系膜上動脈間接門靜脈造影,被認為是門靜脈成像的金標準,它清晰地顯 示門靜脈系統,顯示的血管圖像直觀,應用于診斷肝硬化、肝血管瘤、肝癌、肝移植后血管并 發癥、門靜脈高壓癥、門靜脈海綿樣變。但患者伴有重度肝硬化、門靜脈癌栓及門靜脈高壓 時,一種方式通過加大造影劑劑量和注射速度,可提前門靜脈顯影時間,改善圖像質量,但 造影劑劑量卻是引起造影劑腎病的獨立危險因素;另一種方式使用前列地爾,前列地爾在 經腸系膜上動脈間接門靜脈造影中可通過擴張血管,發揮增加血流量、縮短造影劑到達門 靜脈主干時間等作用。通過擴張血管,可使血流量增加,更多量的造影劑到達造影部位,從 而得到良好的門靜脈圖像。在經腸系膜上動脈性門靜脈造影中,前列地爾能夠改善造影效 果,減少造影劑泄露,縮短造影劑到達門靜脈主干時間,并具有高安全性。 造影劑是一種高分子黏稠性很強的滲透液體,由于造影劑本身具有高滲性、化學 毒性和電荷,而前列地爾注射液是一種脂肪乳,兩者相遇時,容易導致前列地爾脂肪乳乳粒 增加,甚至破乳析出,影響藥物劑型的穩定性。為此,有必要制備一種配伍穩定性更好的前 列地爾組合物。
    技術實現思路
    本專利技術提供一種前列地爾組合物及其制備方法。 本專利技術的技術方案如下: -種前列地爾組合物,包含前列地爾,注射用油,蛋黃卵磷脂,前列地爾的重量為1 份,注射用油的重量為2000?20000份,蛋黃卵磷脂的重量為1200?3600份,所述蛋黃卵 磷脂中磷脂酰膽堿(PC)的含量在96%以上,磷脂酰肌醇(PI)的含量為0.3?1.0%,且不 含磷脂酰乙醇胺(PE)。優選為蛋黃卵磷脂中磷脂酰肌醇含量為0. 7?0. 9%。 所述蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿(PC)的含量及磷脂酰肌醇(PI)的含量均采用HPLC 法測定。 不含磷脂酰乙醇胺(PE)判斷方式如下:將磷脂以10% (w/v)溶解于氯仿-甲 醇混合溶液中,采用硅膠薄層板進行分析,點樣i〇yL,展開劑為氯仿:甲醇:水= 65 : 25 : 4,干燥后噴茚三酮試劑,120°C加熱十分鐘,在同樣上樣的磷脂酰乙醇胺標準液 檢測到斑點相對應的位置未見顯色,即判定為磷脂不含磷脂酰乙醇胺。 組合物中磷脂酰乙醇胺的檢測方法:在組合物(含有前列地爾5 μ g)中加入乙醇 ImU二乙醚0. 5mL以及石油醚0. 5mL,進行攪拌。采集將其離心分離而得到的上層,利用氮 餾去溶劑。使所得的油相成分為20% (w/v)地溶解于氯仿-甲醇混合溶液,所得的溶液 20yL點樣于硅膠薄層板,展開劑為氯仿:甲醇:水=65 : 25 : 4,干燥后噴茚三酮試劑, 120°C加熱十分鐘,在同樣上樣的磷脂酰乙醇胺標準液檢測到斑點相對應的位置未見顯色, 即判定為脂肪乳劑不含磷脂酰乙醇胺。 所述的注射用油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、 魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙 酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合,優選為橄欖油。 所述組合物為注射液,包含前列地爾,注射用油,蛋黃卵磷脂,前列地爾的重量為1 份,注射用油的重量為2000?20000份,蛋黃卵磷脂的重量為1200?3600份,注射用水的 重量為100000?200000份。所述的注射液中還含有油酸,重量份為48?480份。所述注 射液中還含有等滲調節劑甘油。 當組合物為注射液時,其制備方法包括以下步驟: (1)水相的制備:將甘油加入水中,攪拌使其溶解,作為水相; (2)油相的制備:注射用油中加入蛋黃卵磷脂和前列地爾,攪拌使其溶解,作為油 相; (3)初乳的制備:將步驟(2)油相加入步驟(1)水相中,高速剪切分散,形成初乳; (4)高壓勻化:將步驟(3)初乳高壓勻化,得精乳; (5)灌裝:將步驟⑷精乳過濾,灌封; ⑶濕熱滅菌(Fci > 8) (7)步驟(1)至(5)均在氮氣保護下操作。 步驟(3)所述的高速剪切分散時間為10?60分鐘,剪切速度為3000?lOOOOrpm, 溫度55?70°C ;步驟(4)所述的高壓勻化壓力為600?2000bar,勻化次數3?6次。步 驟(6)所述的滅菌溫度為126±11:,匕值大于等于8。 所述的前列地爾組合物為凍干制劑,還含有凍干保護劑,凍干保護劑重量為 20000?40000份。所述的凍干保護劑選自蔗糖、乳糖、海藻糖或其組合。 當所述組合物為凍干制劑時,其制備方法如下: (1)油相的制備:注射用油中加入蛋黃卵磷脂和前列地爾,攪拌使其溶解,作為油 相; (2)水相的制備:將凍干保護劑加入水中,攪拌使其溶解,作為水相; (3)初乳的制備:將步驟(1)油相加入步驟(2)水相中,高速剪切分散,形成初乳; (4)高壓勻化:將步驟(3)初乳,高壓勻化,得精乳; (5)無菌灌裝:將步驟(4)精乳經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌,無菌灌封至西林瓶 中; (6)冷凍干燥:將步驟(5)西林瓶中樣品冷凍干燥,即得。 步驟(3)所述的高速剪切分散時間為10?60分鐘,剪切速度為3000?lOOOOrpm, 溫度55?70°C;步驟(4)所述的高壓勻化壓力為600?2000bar,勻化次數3?6次,溫度 15?30°C。步驟(6)所述的真空冷凍干燥為,將樣品快速冷凍至溫度-50?-45°C,維持 1?3小時;一次干燥溫度-35?-30°C,一次干燥時間24?48小時;二次干燥溫度25? 40°C,二次干燥時間2?6小時。 本專利技術意外的發現,所制備的前列地爾組合物與造影劑具有更好的配伍穩定性。 具體實施例 對比實施例1本文檔來自技高網
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    【技術保護點】
    一種前列地爾組合物,包含前列地爾,注射用油,蛋黃卵磷脂,其特征在于,前列地爾的重量為1份,注射用油的重量為2000~20000份,蛋黃卵磷脂的重量為1200~3600份,所述蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿的含量在96%以上,磷脂酰肌醇的含量為0.3~1.0%,且不含磷脂酰乙醇胺。

    【技術特征摘要】
    1. 一種前列地爾組合物,包含前列地爾,注射用油,蛋黃卵磷脂,其特征在于,前列地爾 的重量為1份,注射用油的重量為2000?20000份,蛋黃卵磷脂的重量為1200?3600份, 所述蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿的含量在96%以上,磷脂酰肌醇的含量為0. 3?1. 0%,且不 含磷脂酰乙醇胺。2. 根據權利要求1所述的前列地爾組合物,其特征在于,蛋黃卵磷脂中磷脂酰肌醇的 含量為0. 7?0. 9%。3. 根據權利要求1所述的前列地爾組合物,其特征在于,所述的組合物為注射液,注射 用水的重量為100000?200000份。4. 根據權利要求3所述的前列地爾組合物,其特征在于,所述的注射液中還含有油酸, 重量份為48?480份,優選為48份。5. 根據權利要求4所述的前列地爾組合物,其特征在于,所述的注射液中還含有甘油。6. 根據權利要求1所述的前列地爾組合物,其特征在于,所述的前列地爾組合物為凍 干制劑,含有凍干保護劑,凍干保護劑重量為20000?40000份。7. 根據權利要求6所述的前列地爾組合物,其特征在于,所述的凍干保護劑選自蔗糖、 乳糖、海藻糖或其組合。8. 根據權利要求1-7任一所述的前列地爾組合物,所述的注射用油選自精制大豆油、 花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘 油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或 其組合,優選為橄欖油。9. 根據權利要求5所述的前列地爾組合物的制備方法: (1) 水相的制備:將甘油加入水中,攪拌使其溶解,作為水相; (2) 油相的制備:注射用油中加入蛋黃卵磷脂和前列地爾,攪拌使其溶解,作為油相;...

    【專利技術屬性】
    技術研發人員:不公告發明人
    申請(專利權)人:北京藍丹醫藥科技有限公司
    類型:發明
    國別省市:北京;11

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