一種碘曲侖的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種碘曲侖的制備方法，采用5-氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸與多聚甲醛發生還原氨化反應，制得氨基單甲基化的產物，該產物再與氯化亞砜反應，生成5-甲氨基-2,4,6-三碘-間苯二甲酰氯，以丙二酰氯為連接臂，將5-甲氨基-2,4,6-三碘-間苯二甲酰氯連接成二聚體，得到的二聚體與2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七環-5-醇發生酰胺化反應，再在酸性條件下脫保護，制得了最終產物碘曲侖。本發明專利技術所建立的工藝簡單、易行，并且所得碘曲侖純度高、產率高，適合工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及。
技術介紹
碘曲侖（化學名：5,5'-沉^二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（2,4,6-三 碘-N1，N3-雙（1，3, 4-三羥基丁基-2-)間苯二酰胺），是一種非離子型二聚體三碘苯環造 影劑，具有水溶性好、滲透壓低、毒副作用小等優點，主要用于椎管造影、腦室造影以及各種 瘺管腔道造影。 碘曲侖自上世紀80年代被開發以來，尚無文獻報道其完整的合成工藝，至今僅有 德國先靈制藥公司（ScheringAG)獨家生產其注射液。我國在上世紀80年代就開始使用 非離子型造影劑，但在相當長一段時間內，其制劑完全依賴進口，且價格極為昂貴。因此，非 離子型造影劑的仿制與創新，對于國內造影劑的發展具有重要意義。開發碘曲侖有望打破 現有的市場平衡，從而獲得巨大的經濟效益。 專利US8323619、CN101888858、W02009047319 報道了對 5-氨基-2, 4, 6-三碘間苯 二甲酸中的氨基進行單甲基化及羧基酰氯化的方法，在這些方法中，均以濃硫酸和38 %的 甲醛水溶液作為甲基化試劑，以氯化亞砜作溶劑制備酰氯，并通過柱色譜對產物進行純化。 在上述方法中，其不足之處在于：以甲醛水溶液作為甲基化試劑時，需使用大量的 濃硫酸才能保證反應液中硫酸的濃度足夠大，該反應才能發生，從而會有大量的廢酸需要 處理；在將5-甲氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸轉化成二酰氯時，為保證反應完全，如果使用 氯化亞砜作溶劑，也會產生大量的廢液，不利于保護環境，再則，處理廢液的成本高，會降低 經濟效益；用柱色譜法對產物進行純化耗時長，效率低，不適合工業化生產。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術中存在的上述不足，提供一種碘曲侖 的制備方法，改進配方和生產工藝，減少工業廢物排放，以較低的成本制備出高產率、高純 度的碘曲侖。 為解決上述技術問題，本專利技術采用的技術方案是： 提供，其包括以下步驟： (1)5-甲氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸的合成：在攪拌條件下將濃硫酸緩慢加入 甲醇中得到混合液，混合液中甲醇與濃硫酸的體積比為1-1. 5:2,再將多聚甲醛加入所得 混合液中，充分攪拌溶解后得到溶液，將溶液加熱至45°C后緩慢加入5-氨基-2, 4, 6-三 碘間苯二甲酸，多聚甲醛與5-氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸摩爾比為8-10:1，且5-氨 基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸與濃硫酸的質量體積比為0. 7-lg/mL，于45-50°C反應2-4h， 反應完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物經洗滌干燥后再用甲醇與水的混合液重結晶得到 5-甲氨基_2, 4, 6-三碘間苯二甲酸； (2)5,5'-沉^二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（2,4,6-三碘間苯二甲酰氯） 的合成：將步驟（1)制備的5-甲氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸與苯類溶劑以質量體積 比0. 15-0. 2g/mL混合，加入催化量的相轉移催化劑，升溫至70-80°C，隨后緩慢加入氯化 亞砜，氯化亞砜與5-甲氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸摩爾比為3-4:1，于70-KKTC反應 8_16h，待溶液澄清后向溶液中加入四氫呋喃，四氫呋喃與苯類溶劑的體積比為0. 3-0. 6 : 1，并在氮氣保護下加入化學計算量的丙二酰氯（丙二酰氯與5-甲氨基-2, 4, 6-三碘間苯 二甲酸摩爾比為1:2)，隨后在氮氣保護下于75-80°C反應6h，冷卻過濾，將過濾物用少量丙 酮洗滌后得到5, 5' _(N，N_二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（2, 4, 6-三碘間苯二甲酰氯）； (3)5,5' _(N，N_ 二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（N^N3-雙（6-羥基 _2,2_ 二 甲基-二氧七環-5-亞氨基）_2, 4, 6-三碘間苯二甲酰胺的合成：將步驟⑵制備的 5, 5 ' _(N，N_二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（2, 4, 6-三碘間苯二甲酰氯）按質量體積比 lg:3-5mL溶于N，N-二甲基乙酰胺中得到甲溶液，將2, 2-二甲基-6-氨基-[1，3]二氧七 環-5-醇按相同的質量體積比溶于N，N-二甲基乙酰胺得到乙溶液，隨后在冰浴條件下將 乙溶液緩慢加入等質量的甲溶液中，冰浴反應4h后加入化學計算量的縛酸劑（縛酸劑與 反應物5, 5' _(N，N_二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（2, 4, 6-三碘間苯二甲酰氯）摩爾比為 4:1)，室溫下反應20-40h，后處理得到5, 5' - (N，N-二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（N1，N3-雙 (6-羥基-2, 2-二甲基-二氧七環-5-亞氨基）-2, 4, 6-三碘間苯二甲酰胺； (4) 5, 5' _(N，N_二甲基丙二酰二亞氨基）-雙〔2, 4, 6-三碘間苯一雙（2, 3-二羥 基-1-羥甲基丙基）二酰胺〕的合成：將步驟3)制備的5, 5' _(N，N_二甲基丙二酰二亞氨 基）_雙（N\N3-雙（6-羥基-2, 2-二甲基-二氧七環-5-亞氨基）-2, 4, 6-三碘間苯二甲 酰胺配制成濃度為5-20wt%的水溶液，并加入濃鹽酸，使其在酸溶液中進行脫保護反應，在 室溫下反應18_24h，反應完成后中和反應液，得到含碘曲侖的溶液，溶液用納濾膜過濾，將 濾液濃縮、脫色處理后加入異丙醇中，產生沉淀物，所述沉淀物干燥后得到5, 5(N，N-二 甲基丙二酰二亞氨基）_雙〔2, 4, 6-三碘間苯一雙（2, 3-二羥基-1-羥甲基丙基）二酰胺〕， 即碘曲侖。 本專利技術所涉及的反應方程式為： 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種碘曲侖的制備方法，其特征在于包括以下步驟：(1)5?甲氨基?2,4,6?三碘間苯二甲酸的合成：在攪拌條件下將濃硫酸緩慢加入甲醇中得到混合液，混合液中甲醇與濃硫酸的體積比為1?1.5:2，再將多聚甲醛加入所得混合液中，充分攪拌溶解后得到溶液，將溶液加熱至45℃后緩慢加入5?氨基?2,4,6?三碘間苯二甲酸，多聚甲醛與5?氨基?2,4,6?三碘間苯二甲酸摩爾比為8?10:1，且5?氨基?2,4,6?三碘間苯二甲酸與濃硫酸的質量體積比為0.7?1g/mL，于45?50℃反應2?4h，反應完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物經洗滌干燥后再用甲醇與水的混合液重結晶得到5?甲氨基?2,4,6?三碘間苯二甲酸；(2)5,5′?(N,N?二甲基丙二酰二亞氨基)?雙(2,4,6?三碘間苯二甲酰氯)的合成：將步驟(1)制備的5?甲氨基?2,4,6?三碘間苯二甲酸與苯類溶劑以質量體積比0.15?0.2g/mL混合，加入催化量的相轉移催化劑，升溫至70?80℃，隨后緩慢加入氯化亞砜，氯化亞砜與5?甲氨基?2,4,6?三碘間苯二甲酸摩爾比為3?4:1，于70?100℃反應8?16h，待溶液澄清后向溶液中加入四氫呋喃，四氫呋喃與苯類溶劑的體積比為0.3?0.6：1，并在氮氣保護下加入化學計算量的丙二酰氯，隨后在氮氣保護下于75?80℃反應6h，冷卻過濾，將過濾物用少量丙酮洗滌后得到5,5′?(N,N?二甲基丙二酰二亞氨基)?雙(2,4,6?三碘間苯二甲酰氯)；(3)5,5′?(N,N?二甲基丙二酰二亞氨基)?雙(N1,N3?雙(6?羥基?2，2?二甲基?二氧七環?5?亞氨基)?2,4,6?三碘間苯二甲酰胺的合成：將步驟(2)制備的5,5′?(N,N?二甲基丙二酰二亞氨基)?雙(2,4,6?三碘間苯二甲酰氯)按質量體積比1g：3?5mL溶于N,N?二甲基乙酰胺中得到甲溶液，將2,2?二甲基?6?氨基?[1,3]二氧七環?5?醇按相同的質量體積比溶于N,N?二甲基乙酰胺得到乙溶液，隨后在冰浴條件下將乙溶液緩慢加入等質量的甲溶液中，冰浴反應4h后加入化學計算量的縛酸劑，室溫下反應20?40h，后處理得到5,5′?(N,N?二甲基丙二酰二亞氨基)?雙(N1,N3?雙(6?羥基?2，2?二甲基?二氧七環?5?亞氨基)?2,4,6?三碘間苯二甲酰胺；(4)5,5′?(N,N?二甲基丙二酰二亞氨基)?雙〔2,4,6?三碘間苯－雙(2,3?二羥基?1?羥甲基丙基)二酰胺〕的合成：將步驟3)制備的5,5′?(N,N?二甲基丙二酰二亞氨基)?雙(N1,N3?雙(6?羥基?2，2?二甲基?二氧七環?5?亞氨基)?2,4,6?三碘間苯二甲酰胺配制成濃度為5?20wt％的水溶液，并加入濃鹽酸，使其在酸溶液中進行脫保護反應，在室溫下反應18?24h，反應完成后中和反應液，得到含碘曲侖的溶液，溶液用納濾膜過濾，將濾液濃縮、脫色處理后加入異丙醇中，產生沉淀物，所述沉淀物干燥后得到5,5′?(N,N?二甲基丙二酰二亞氨基)?雙〔2,4,6?三碘間苯－雙(2,3?二羥基?1?羥甲基丙基)二酰胺〕，即碘曲侖。...

【技術特征摘要】
1. 一種碘曲侖的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 5-甲氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸的合成：在攪拌條件下將濃硫酸緩慢加入甲 醇中得到混合液，混合液中甲醇與濃硫酸的體積比為1-1. 5:2,再將多聚甲醛加入所得 混合液中，充分攪拌溶解后得到溶液，將溶液加熱至45°C后緩慢加入5-氨基-2, 4, 6-三 碘間苯二甲酸，多聚甲醛與5-氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸摩爾比為8-10:1，且5-氨 基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸與濃硫酸的質量體積比為0. 7-lg/mL，于45-50°C反應2-4h， 反應完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物經洗滌干燥后再用甲醇與水的混合液重結晶得到 5_甲氨基_2, 4, 6-三碘間苯二甲酸； (2) 5, 5' _(N，N-二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（2, 4, 6-三碘間苯二甲酰氯）的合成：將 步驟（1)制備的5-甲氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸與苯類溶劑以質量體積比0. 15-0. 2g/ mL混合，加入催化量的相轉移催化劑，升溫至70-80°C，隨后緩慢加入氯化亞砜，氯化亞砜 與5-甲氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸摩爾比為3-4:1，于70-100°C反應8-16h，待溶液澄清 后向溶液中加入四氫呋喃，四氫呋喃與苯類溶劑的體積比為〇. 3-0. 6 :1，并在氮氣保護下 加入化學計算量的丙二酰氯，隨后在氮氣保護下于75-80°C反應6h，冷卻過濾，將過濾物用 少量丙酮洗滌后得到5, 5(N，N-二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（2, 4, 6-三碘間苯二甲酰 氯）； (3) 5,5' _(N，N_二甲基丙二酰二亞氨基）-雙（N^N3-雙（6-羥基-2, 2-二甲基-二 氧七環-5-亞氨基）-2, 4, 6-三碘間苯二甲酰胺的合成：將步驟（2)制備的5, 5' - (N，N-二 甲基丙二酰二亞氨基）_雙（2, 4, 6-三碘間苯二甲酰氯）按質量體積比lg:3-5mL溶于 N，N-二甲基乙酰胺中得到甲溶液，將2, 2-二...

【專利技術屬性】
技術研發人員：柏正武，王靖，付聰，袁相富，陳偉，
申請(專利權)人：武漢工程大學，上海萬代制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：湖北;42