【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成
，特別涉及一種泊馬度胺的合成工藝。
技術介紹
多發性骨髓瘤(MM)是一種常常伴隨貧血、免疫缺陷、溶骨性改變、高鈣血癥和腎功能損傷的漿細胞單克隆惡性增生性疾病。其治療措施在不斷地更新，使得MM患者的預后得到很大改善。但對于一部分難治復發性以及不能耐受沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等藥物的患者，臨床醫師的選擇卻很有限。泊馬度胺(pomalidomide)是沙利度胺類似物，具有抗腫瘤活性，能夠抑制造血腫瘤細胞增生并誘導細胞凋亡。另外，泊馬度胺能抑制耐來那度胺的多發性骨髓瘤細胞株增生，能與地塞米松協同誘導腫瘤細胞凋亡；增強T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫反應，同時抑制單核細胞產生促炎性細胞因子。泊馬度胺是由美國賽爾基因(Celgene)公司研發，2013年2月獲得FDA批準上市，用于治療其它藥物(如來那度胺、硼替佐米)無效的多發性骨髓瘤(Multiple?Myeloma)。泊馬度胺(Pomalidomide)，化學名為3-氨基-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺，是由Celege公司研究開發的一種口服免疫調節抗腫瘤藥物，于2013.2.8獲FDA批準在美國上市，用于治療轉移性難治性多發性骨髓瘤，臨床形式為外消旋混合物。關于Pomalidomide合成方法的文獻報道較少，首次公開其合成的為原研公司所申請的專利：WO2007005972(CN200680031945.3)，文中共報道了以...
【技術保護點】
一種泊馬度胺制備方法，其特征在于：包括以下步驟：a.將3?硝基鄰苯二甲酸與乙酸酐混合攪拌，加熱回流，反應完畢后，加入甲基叔丁基醚攪拌，攪拌后降溫，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，干燥得到3?硝基鄰苯二甲酸酐；b.將步驟a得到的3?硝基鄰苯二甲酸酐與3?氨基哌啶?2,6?二酮鹽酸鹽、乙酸鈉、乙酸混合攪拌，并加熱回流，反應完畢后降至室溫，倒入水中攪拌，過濾，濾餅用水洗滌，再用二氯甲烷攪拌打漿，再過濾，干燥得到2?(2,6?二氧哌啶?3?基)?4?硝基?異吲哚?1,3?二酮；c.將步驟b得到的2?(2,6?二氧哌啶?3?基)?4?硝基?異吲哚?1,3?二酮與N，N?二甲基甲酰胺、鈀碳加入高壓釜中，抽真空后通入氫氣，反應完畢后，取出反應液，用硅藻土過濾得到濾餅，將濾餅用水洗滌后加入二甲基亞砜，加熱使溶清，并干燥后得到固體泊馬渡胺粗品；d.精制：將步驟c得到的粗品加入二甲基亞砜，加熱使溶清，保持溫度下緩慢滴加水至反應液開始變渾濁，再滴入二甲基亞砜使溶清，攪拌，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌，固體在真空干燥箱中干燥，得泊馬度安精制品。
【技術特征摘要】
1.一種泊馬度胺制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
a.將3-硝基鄰苯二甲酸與乙酸酐混合攪拌，加熱回流，反應完畢后，加入甲
基叔丁基醚攪拌，攪拌后降溫，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，干燥得到3-
硝基鄰苯二甲酸酐；
b.將步驟a得到的3-硝基鄰苯二甲酸酐與3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽、乙
酸鈉、乙酸混合攪拌，并加熱回流，反應完畢后降至室溫，倒入水中攪拌，過
濾，濾餅用水洗滌，再用二氯甲烷攪拌打漿，再過濾，干燥得到2-(2,6-二氧
哌啶-3-基)-4-硝基-異吲哚-1,3-二酮；
c.將步驟b得到的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-異吲哚-1,3-二酮
與N，N-二甲基甲酰胺、鈀碳加入高壓釜中，抽真空后通入氫氣，反應完畢后，
取出反應液，用硅藻土過濾得到濾餅，將濾餅用水洗滌后加入二甲基亞砜，加
熱使溶清，并干燥后得到固體泊馬渡胺粗品；
d.精制：將步驟c得到的粗品加入二甲基亞砜，加熱使溶清，保持溫度下緩
慢滴加水至反應液開始變渾濁，再滴入二甲基亞砜使溶清，攪拌，自然冷卻至
室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌，固體在真空干燥箱中干燥，得泊馬度安精制品。
2.如權利要求1所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟a中，在115～125℃
下加熱回流0.5～2小時，反應完畢降溫至75～85℃，加入甲基叔丁基醚攪拌5～
20分鐘后降溫至10～15℃，最后在30～50℃下真空干燥1～3小時。
3.如權利要求1或2所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟a中，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊大龍，宋豐發，林家紅，汪宗華，
申請(專利權)人：南京恒通醫藥開發有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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