制備對映異構體富集的草酰胺類的方法技術

本發明專利技術涉及用作制備多佐胺的中間體的式(I)的手性草酰胺(oxamides)及其制備方法。本發明專利技術還涉及通過式(I)的中間體制備多佐胺、其鹽酸鹽和包含在用于治療青光眼的藥物中的活性成分。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及用作制備活性成分鹽酸多佐胺的中間體的式(I)的化合物及其制備方法。本專利技術還涉及通過所述式(I)的中間體制備鹽酸多佐胺。附圖描述圖1：式(I)的化合物的晶形1(形式1)的XRPD。圖2：式(I)的化合物的晶形2(形式2)的XRPD。測定方法通過使用X-射線粉末衍射(XRPD)技術得到的示意圖使用衍射計得到并且使用具有Bragg-Brentano幾何形狀的Bruker?D8Advance衍射計在如下條件下建立：X-射線管：銅所用射線：K(α1)和K(α2)發生器電壓和電流：40kV，40mA檢測器：PSD步長：0.015每個步長的時間：0.5秒起始和最終2θ角度值：3.0°-40.0°專利技術詳述歐洲專利EP296879描述了有效地作為碳酸酐酶抑制劑的化合物，包括下式的多佐胺：多佐胺的鹽酸鹽是包含在專利藥物產品中的活性成分，其以滴眼液的形式使用，用于治療患有青光眼的患者。成分鹽酸多佐胺還與活性成分馬來酸噻嗎洛爾合并，以滴眼液形式用于專利藥物產品中。專利EP296879(EP'879)中首次描述了多佐胺及其鹽的制備方法。在EP'879中，對映異構體純的多佐胺的生產需要使用為對映異構體混合物的中間體、應用色譜柱和在最終合成階段使用手性拆分試劑，而隨后的反應收率顯著降低。同一申請人的專利EP2010544涉及可選的合成方法，其包括拆分下式的反式外消旋(±)(4S,6S；4R,6R)-4-(乙基氨基)-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并-[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺7,7-二氧化物(多佐胺反式外消旋體)的方法：其特征在于：a)使所述外消旋體與下式的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸反應：b)通過選擇性沉淀和回收下式的其相關樟腦磺酸鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)得到(4S,6S)對映異構體：c)中和所述多佐胺樟腦磺酸鹽，得到多佐胺，且如果需要，則將多佐胺轉化成其鹽酸鹽。進而可以根據現有技術的教導，例如通過如下方案1中示例的步驟制備多佐胺的反式外消旋體：方案1盡管上述舉出的根據專利EP2010544的合成方法與專利EP296879中指定的方法相比具有優點，但是它在拆分反式外消旋體和隨后分離期望的異構體多佐胺4S,6S之后導致多佐胺樟腦磺酸鹽收率損失50％以上。指定同時為純凈的、易于實施的和便利的合成方法的困難驅使本專利技術的專利技術人嘗試并且找到滿足上述舉出的要求的新方法，從而可以以工業化規模生產純形式的鹽酸多佐胺而不會損失收率。因此，為了增加方法的生產率且最終降低鹽酸多佐胺生產成本，同時克服上述舉出的缺陷，本專利技術的專利技術人已經準備了合成多佐胺的可替代方法，其使用新化合物作為原料，其中方案1的4-氧代-硫化物的6位上的甲基構型已經被建立為S構型。因此，本專利技術首先涉及新的式(I)的化合物：在下文中也稱作多佐草酰胺(dorzo?oxamide)并且用作制備鹽酸多佐胺的中間體。Blacklock等人(J.Org.Chem.，1993，58，1672-1679)已經嘗試按照方案2中示例的合成方法由市售可得到的式(III)的原料得到式(I)的化合物：方案2更具體地，在式(III)的化合物氯磺酰化而不消耗對映異構體過量的同時，連續酰胺化、甚至由相應的其中X＝SO2的化合物連續酰胺化導致產物通過可逆-Michael反應完全外消旋化。盡管Blacklock等人的不成功阻礙了本領域技術人員從相同的原料得到期望的式(I)的化合物，但是本專利技術的專利技術人已經令人意外地發現，可以使用適合的技術設備操作進行酰胺化反應，仍然維持式(I)的化合物的高的對映異構體過量。因此，本專利技術的另一個目的由此還涉及制備式(I)的化合物的方法，其中對映異構體過量等于或大于60％，所述方法包括使式(II)的化合物與NH3或其鹽反應；所述方法的特征在于該反應在酸性或中性環境中進行。酸性或中性反應環境通過應用本領域技術人員的知識根據現有技術提供的教導得到；例如使用等于或小于最初存在于溶液中的酸當量的堿當量數操作。在一個具體的方面，為了得到具有等于或大于60％的對映異構體過量的式(I)的化合物，使1摩爾當量的式(II)的化合物與2-3摩爾當量的NH3反應。得到的式(I)的化合物的對映異構體過量優選等于或大于70％，更優選等于或大于80％且特別是等于或大于90％。根據本專利技術，術語NH3包括NH3氣、NH3的有機溶液和NH3的水溶液，其另外稱作NH4OH。根據本專利技術，例如，NH3的鹽，其另外稱作銨鹽，可以選自(NH4)2CO3、NH4(HCO3)和CH3COONH4。本專利技術的方法可以在例如有機溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇或二噁烷中、在極性或非極性非質子溶劑例如丙酮、四氫呋喃(THF)或二氯甲烷的存在下、在-70℃至100℃、優選-25℃至25℃、更優選-20℃至5℃溫度下操作進行。根據本專利技術，例如，可以通過下列步驟得到式(I)的化合物：將如上述所定義的NH3氣、NH3水溶液或有機溶劑溶液或選自上述定義的那些NH3鹽、優選(NH4)2CO3加入到式(II)的化合物在如上述所定義的非質子溶劑優選丙酮中的溶液中，優選在-25℃至25℃溫度下操作。可以通過應用已知的已經例如方案1中提供的合成步驟、使用式(I)的化合物作為原料而不是相應的外消旋體并且按照方案3中示例的方法使式(I)的化合物轉化成多佐胺及其鹽酸鹽：方案3本專利技術的范圍由此包括制備如上述所定義的式(IV)的化合物，例如在方案3的步驟(i)中，其包括氧化通過本專利技術的方法得到的式(I)的化合物。本專利技術的范圍還包括如例如在方案3的步驟(ii)中所定義的制備式(V)的化合物的方法，其包括還原通過上述方法得到的式(IV)的化合物的羰基。本專利技術的范圍還包括如例如在方案3的步驟(iii)中所定義的制備式(VI)的化合物的方法，其包括通過上述方法轉化經Ritter反應轉化得到的式(V)的化合物。本專利技術的范圍還包括如例如在方案3的步驟(iv)中所定義的制備式(VII)的化合物的方法，其包括還原通過上述方法得到的式(VI)的化合物。本專利技術的范圍還包括如例如在方案3的步驟(v)中所定義的制備式(VIII)的化合物的方法，其包括使通過上述方法得到的式(VII)的化合物成鹽。本本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)的化合物：

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.07.03 IT MI2012A0011651.式(I)的化合物：
2.權利要求1中所述的式(I)的化合物的晶形1(形式1)，其特征
在于X-射線粉末衍射(XRPD)圖，該圖具有在9.865；23.443；14.359；
23.133；16.837和27.181的2θ峰值。
3.根據權利要求2的晶形1，具有如圖1中所述的XRPD。
4.權利要求1中所述的式(I)的化合物的晶形2(形式2)，其特征
在于X-射線粉末衍射(XRPD)圖，該圖具有在7.491；15.007；17.959；
19.425；22.652和26.122的2θ峰值。
5.根據權利要求4的晶形2，具有如圖2中所述的XRPD。
6.制備權利要求1中所述的式(I)的化合物的方法，所述式(I)的
化合物具有等于或大于60％的對映異構體過量，
所述方法包括使式(II)的化合物
與NH3或其鹽反應的步驟；所述方法的特征在于該反應在酸性或
中性環境中進行。
7.根據權利要求6的方法，其中所述酸性或中性反應環境通過使
1摩爾當量的式(II)的化合物與2-3摩爾當量的NH3反應得到。
8.根據權利要求6或7的方法，其中使用NH3氣或N...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R·沃爾皮斯利，A·納爾迪，M·安德烈托，I·穆納利，R·布雷謝洛，A·斯馬尼奧托，L·科塔卡，M·韋爾齊尼，
申請(專利權)人：ZACH系統股份公司，
類型：發明
國別省市：意大利;IT