無菌的活性藥物成分的生產(chǎn)制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種用于制備無菌的活性藥物成分(API)的方法，所述無菌的活性藥物成分(API)在制備用于眼部使用的無菌的產(chǎn)品中是有用的。所述方法包括在保護(hù)性氣氛下AIP粉末的γ射線滅菌處理。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】專利
本專利技術(shù)涉及用于制備無菌藥物物質(zhì)的方法，該無菌藥物物質(zhì)在制備用于眼部使用的無菌藥物產(chǎn)品中是有用的。專利技術(shù)背景無菌的活性藥物成分(API)可以通過無菌加工制造，考慮到與最終的藥物制劑相比的API的低值，無菌加工對(duì)于藥物物質(zhì)是非常昂貴的，可替代地，末期滅菌是更加方便且成本有效的；在這些方法之中，藥典認(rèn)定5個(gè)程序(例如，美國(guó)藥典第〈1211〉章“sterilization?and?sterility?assurance?of?compendial?articles”)：蒸汽滅菌、干熱滅菌、氣體滅菌(環(huán)氧乙烷)、通過電離輻射滅菌(γ射線、電子束)、通過過濾滅菌。不是所有的方法都可以適合于與藥物粉末一起使用(通常熱并且濕氣敏感的)，像在壓力下使用飽和蒸汽在120℃下、被稱為高壓滅菌器的腔室內(nèi)實(shí)施的蒸汽滅菌或其中單元在不小于250℃下操作的干熱滅菌。氣體滅菌的最常使用的方法是環(huán)氧乙烷。其中，環(huán)氧乙烷的缺陷是它的高度易燃的性質(zhì)(除非與適當(dāng)?shù)亩栊詺怏w混合)、它的誘變的性質(zhì)以及在已處理過的材料，特別那些包含氯離子的材料中的毒性殘留物的可能性。環(huán)氧乙烷滅菌方法的主要限制因素之一是氣體向需要滅菌的最深處的產(chǎn)品區(qū)域擴(kuò)散的能力有限。因此，必須確定包裝設(shè)計(jì)和腔室加載方式以允許必需的氣體滲透。無法經(jīng)受熱滅菌的醫(yī)療設(shè)備的快速推廣和關(guān)于環(huán)氧乙烷的安全性的擔(dān)心導(dǎo)致輻射滅菌的應(yīng)用越來越多。這種方法還可以應(yīng)用于活性藥物成分和最終劑型。通過輻射滅菌的優(yōu)勢(shì)包括低化學(xué)反應(yīng)性、低的可測(cè)量的殘留物以及控制更少的變量的事實(shí)。事實(shí)上，輻射滅菌是獨(dú)特的，因?yàn)榭刂频幕A(chǔ)本質(zhì)上是所吸收的輻射的劑量的控制，所吸收的輻射的劑量能夠被精確地測(cè)量。劑量設(shè)置和劑量證實(shí)程序通常用來驗(yàn)證達(dá)到無菌性保證水平所需的輻射劑量。輻射僅僅引起最小程度的溫度上升，但是能夠影響某些等級(jí)和類型的塑料和玻璃。使用中的兩種類型的電離輻射是放射性同位素衰減(γ輻射)和電子束輻射。在任一情況下，產(chǎn)生所需的無菌性保證程度所確定的輻射劑量應(yīng)該是使得在最大的和最小的劑量設(shè)置值的范圍內(nèi)，被滅菌的制品的性質(zhì)是可接受的。通過過濾對(duì)流體滅菌是分離性的方法并且不同于依賴破壞性機(jī)制的其他滅菌方法。通過微生物保持材料的過濾是頻繁地用于通過物理去除所含的微生物來對(duì)不耐熱溶液滅菌的。這種技術(shù)的缺陷之一是其對(duì)低可溶性產(chǎn)物不可適用的，在懸浮液的情況下過濾是不可實(shí)行的，因?yàn)檫^濾孔是極細(xì)的(下至0.2微米)，所以非常澄清的溶液是必需的。布林佐胺是碳酸酐酶抑制劑(特別地，碳酸酐酶II)。碳酸酐酶首先在紅細(xì)胞中(但是也在包括眼睛的其他組織中)被發(fā)現(xiàn)；它被配制為眼用懸浮液(由Alcon?Laboratories，Azopt和)，用于治療開角型青光眼和由于過多房水產(chǎn)生而升高的眼內(nèi)壓。它是已知的藥物物質(zhì)并且專論在USP上公開。歐洲專利EP?941094?B1(Alcon?Laboratories)描述了用于從未經(jīng)滅菌的藥物物質(zhì)開始的藥物產(chǎn)品的制造方法，陳述了常規(guī)的滅菌方法無法用于制造包含布林佐胺的懸浮液，因?yàn)榛衔镌诟邏簻缇臏囟认轮亟Y(jié)晶，形成大的針狀晶體。根據(jù)EP?941094專利，干熱滅菌也是不適合的，因?yàn)樗鸩牧系娜刍欢ㄟ^環(huán)氧乙烷和γ輻射滅菌引入不可接受的降解產(chǎn)物。過濾滅菌由于布林佐胺的溶解度差而是不可完成的。歐洲專利申請(qǐng)EP?2394637?A1(Zaklady?Farmaceutyczne?Polpharma)描述了用于從無菌藥物物質(zhì)開始的布林佐胺眼用懸浮液的制備方法，滅菌要求用環(huán)氧乙烷或用γ射線輻射進(jìn)行。用環(huán)氧乙烷的滅菌是難以進(jìn)行的并且它幾乎不適合如由藥典和現(xiàn)行的GMP所要求的活性藥物成分的工業(yè)制造。不同的關(guān)注點(diǎn)涉及通過輻射滅菌，因?yàn)榫哂嘘P(guān)于無菌藥物的制造的專用的EU?GMP指南(附錄-12Use?of?Ionising?Radiation?in?the?Manufacture?of?Medicinal?Products)：“[...]輻射滅菌主要用于熱敏感的材料和產(chǎn)物的滅菌。很多醫(yī)藥產(chǎn)物和一些包裝材料是輻射敏感的，所以這種方法僅當(dāng)在實(shí)驗(yàn)上確認(rèn)對(duì)產(chǎn)物不存在有害影響時(shí)是可允許的”；特別地，γ射線輻射的用法由歐洲藥典第5.1.1章提供，其中精確的能量是預(yù)知的以具有合適的無菌性保證水平(SAL)：“[…]對(duì)于末期滅菌的這種方法，被吸收的參考劑量是25kGy。可以使用其他劑量，條件是它令人滿意地證明，當(dāng)該方法在已確立的容許量?jī)?nèi)常規(guī)操作時(shí)所選的劑量遞送充足的并可重復(fù)的致死率水平。所用的程序和預(yù)防措施是使得產(chǎn)生10-6或更好的SAL”。EP?2394637克服了關(guān)于布林佐胺的滅菌的技術(shù)偏見(見EP?941094?B1)，顯示通過γ射線輻射的滅菌能夠成功地應(yīng)用于此產(chǎn)物。特別地，根據(jù)EP?2394637，通過γ輻射的滅菌使用任何藥學(xué)上可接受的劑量的γ輻射進(jìn)行，優(yōu)選地5、10、15或25KGy的劑量并且更優(yōu)選地15kGy的劑量。然而，EP?2394637未提供關(guān)于布林佐胺活性藥物成分降解的細(xì)節(jié)，僅測(cè)量了對(duì)映體純度。考慮到無菌性保證是藥物物質(zhì)的工業(yè)制造方法的關(guān)鍵，即使在這種情況下，似乎也沒有任何證據(jù)表明，這種程序可以是適合于實(shí)際目的的。對(duì)于所有的那些考慮，仍存在用于制備布林佐胺無菌藥物成分的工業(yè)程序的需求，該布林佐胺無菌藥物成分在制備醫(yī)藥產(chǎn)物中是有用的。本專利技術(shù)旨在解決的問題是使得用于制備布林佐胺無菌級(jí)的方法成為可用的，該方法允許使用高能量的輻射(25KGy)，減少降解現(xiàn)象(與實(shí)施中的規(guī)定一致)。專利技術(shù)概述現(xiàn)申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)在不存在氧氣的情況下，采用γ射線的輻射直接在活性藥物成分(API)，優(yōu)選地布林佐胺的未微粉化的或已微粉化的散裝粉末(bulk?powder)上實(shí)施時(shí)，所述采用γ射線的輻射未引起降解過程并且允許產(chǎn)品的物化特性被保持為符合美國(guó)藥典(USP)相關(guān)的專論。因此，本專利技術(shù)的主題是一種用于制備無菌的活性藥物成分(API)粉末的方法，該方法包括在保護(hù)性氣氛下API的γ射線滅菌處理。根據(jù)本專利技術(shù)的方法在適當(dāng)?shù)娜萜髦胁⒃诓剂肿舭贩勰┥戏奖愕貙?shí)施。保護(hù)性氣氛是重要的以防止由于γ輻射的降解，包裝也適當(dāng)?shù)乇辉O(shè)計(jì)以在粉末的貯存期內(nèi)保持粉末的無菌性。將在以下描述中詳細(xì)地說明本專利技術(shù)的特征和優(yōu)點(diǎn)。專利技術(shù)詳述由于使用γ射線對(duì)布林佐胺滅菌，在微粉化過程之后實(shí)施該方法，本專利技術(shù)能夠滿足上述的要求。術(shù)語“保護(hù)性氣氛”指的是替代環(huán)境空氣的任何氣氛。合適的保護(hù)性本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種用于制備無菌的活性藥物成分(API)的方法，所述方法包括在保護(hù)性氣氛下所述API的γ射線滅菌處理。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】1.一種用于制備無菌的活性藥物成分(API)的方法，所述方法包括在
保護(hù)性氣氛下所述API的γ射線滅菌處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述γ射線滅菌處理在由聚乙烯
制成的密封袋中實(shí)施，并且此容器接著被密封在由不透氧氣和濕氣的高阻
隔材料制成的另一個(gè)袋中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述API是已微粉化的布林佐胺
粉末。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中γ射線滅菌處理是用25KGy的
輻射實(shí)施的，并且γ射線是由鈷60產(chǎn)生的。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述高阻隔材料是與聚酯和聚丙
烯或聚乙烯結(jié)合的多層的鋁或金屬化箔。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其中所述γ射線滅菌處理是在真空
下包裝的所述API粉末上實(shí)施的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其中所述γ射線滅菌處理是在氮?dú)?br>或氦氣的氣氛下包...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬里奧·利昂，皮耶爾弗蘭切斯科·莫羅西尼，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：艾科羅姆共同股份公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：意大利;IT