一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物及其制備方法，化合物結構為制備為：將甲基草酰氯、奎寧醇、堿在溶劑中回流反應，分離提純，得到物質A；向反應溶劑中加入1/10～3/10的2-溴噻吩和鎂粉，加入碘引發反應，然后滴加剩余2-溴噻吩，滴加完畢后，室溫攪拌30min～1h，然后加入物質A，室溫攪拌反應30min，而后攪拌回流反應4-8h，即得。本發明專利技術反應操作簡單，收率高，價格便宜，反應路線短，三廢少，易于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】
一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物及其制備方法
本專利技術屬于治療抗慢性肺病藥物M膽堿受體拮抗劑阿地溴銨中間體及其合成領域，特別涉及一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物及其制備方法。
技術介紹
慢性阻塞性肺病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是常見的呼吸系統疾病，是一種具有氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病。其氣流受限不完全可逆并呈進行性發展，與肺臟對吸入煙草煙霧、汽車尾氣和化學刺激等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應有關。阿地溴銨(Aclidiniumbromide)其化學名稱為:(3R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷溴化物，由森林研究院和Almirall公司等研制開發，阿地溴銨吸入性粉劑(商品名：TudorzaPressair)于2012年7月經美國食品藥品管理局FDA批準上市，用作COPD引起的支氣管痙攣的長期維持治療藥。阿地溴銨為每日2次用藥，屬于吸入性長效抗M膽堿藥，該藥為選擇性M3受體拮抗劑，可用于長期維持治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)相關的支氣管痙攣(肺部氣道變窄)，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿地溴銨是繼異丙托溴銨和噻托溴銨后，第3個上市的抗膽堿能支氣管擴張藥，其起效速度比噻托溴銨快，接近于異丙托溴銨。其對M3膽堿能受體有高度選擇性，進入體內后可與M2和M3受體結合，但其與M3受體結合的更加牢固，半衰期是M2受體的6倍，因此，其作用時間長，屬長效膽堿能受體拮抗劑，而其對抗M2受體的不良反應如心動過速等，則相對較少。另外，阿地溴銨將叔氨基季銨化后，降低了其口服生物利用度及透過血腦屏障的能力，通過吸入給藥后，全身不良反應更少。(Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidiniumbromideforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.AmericanJournalofHealth-SystemPharmacy,2014,71(5):386-393.；Jones,P.AclidiniumBromideTwiceDailyfortheTreatmentofChronicObstructivePulmonaryDisease:AReview.AdvancesinThearpy,2013,30(4):354-368.)。有關阿地溴銨的合成，文獻報道的合成路線主要有以下2種合成方法，第一種合成方法是由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)與R-3-奎寧醇(3)在甲苯中縮合，得到2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，收率只有40％，而后與3-苯氧丙基溴(5)反應進行季銨化反應，制得阿地溴銨(1)(Prat,M.；Fernandez,D.；Buil,M.A.；Crespo,M.I.；Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.；Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.；Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J.；Ryder,H..DiscoveryofNovelQuaternaryAmmoniumDerivativesof(3R)-QuinuclidinolEstersasPotentandLong-ActingMuscarinicAntagonistswithPotentialforMinimalSystemicExposureafterInhaledAdministration:Identificationof(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octaneBromide(AclidiniumBromide),JournalofMedicinalChemistry,2009:52(16),5076-5092.)。徐艷等也報道了將2,2-二噻吩乙醇酸甲酯與3-羥基奎寧醇反應，產物不經分離，直接與3-溴丙基反應，采用一鍋煮法制得阿地溴銨。在該合成路線中，縮合一步收率低，且使用手性的3-奎寧醇，合成成本高。(徐艷,王濤,茍遠誠,黃莉莎,王緒，侯春,馬蘇峰，一鍋法制備阿地溴銨的工藝，申請號：201410004516.3，申請日：2014年1月6日。)合成方法一：第2種合成方法是茍遠誠等報道的關于阿地溴銨的合成，首先將草酰氯與R-3-奎寧醇反應，得到草酸二-R-奎寧-3-基酯(7)，而后與經2-溴噻吩與鎂粉反應制得的格氏試劑反應，制得2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，最后與3-苯氧丙基溴反應進行季銨化，制得阿地溴銨。(茍遠誠,王濤,黃莉莎,侯春,徐艷,馬蘇峰，一種2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮雜二環[2,2,2]辛-3-(R)-基酯制備方法，申請號：201410004537.5，申請日：2014年1月6日。)方法二：其中化合物(4)是合成阿地溴銨的關鍵中間體，在上述兩種合成方法中第一種方法由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)與R-3-羥基奎寧醇(3)在甲苯中縮合，得到2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，收率只有40％，收率低；方法二是首先將草酰氯與R-3-奎寧醇反應，得到草酸二-R-奎寧-3-基酯(7)，而后與經2-溴噻吩與鎂粉反應制得的格氏試劑反應，制得2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，在反應中使用了大量、昂貴的R-3-奎寧醇，生產成本高。綜上所述，上述方法存在反應路線長、收率低和反應條件要求苛刻等缺點，在大規模生產中成本相對較高。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物及其制備方法，本專利技術方法縮短了反應時間，降低了三廢處理，收率高；本專利技術制備方法原料易得，成本低，反應操作簡單，反應路線短，易于工業化生產。本專利技術的一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物，所述化合物的結構式為：本專利技術的一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物的制備方法，包括：(1)將甲基草酰氯、奎寧醇、堿在溶劑中回流反應(45℃～110℃)1-20h，分離提純，得到物質A；其中甲基草酰氯、奎寧醇的摩爾比為1.0～3.0:1.0；其中堿、溶劑的用量比例關系為；1：1～20mL；(2)向反應溶劑中加入鎂粉和1/10～3/10的2-溴噻吩，加入碘引發反應，然后滴加剩余2-溴噻吩，10-40min滴加完畢后，室溫攪拌，然后加入步驟(1)的物質A，室溫攪拌反應20-30min后，攪拌回流(45℃～110℃)反應4-8h，即得2,2-二噻吩基-2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種2,2?二噻吩基?2?羥基乙酸?R?奎寧?3?基酯化合物，其特征在于：所述化合物的結構式為：

【技術特征摘要】
1.一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物的制備方法，其特征在于：所述化合物的結構式為：所述方法包括：(1)將甲基草酰氯、奎寧醇、堿在溶劑中45℃～110℃條件下回流反應1-20h，分離提純，得到物質A；其中甲基草酰氯、奎寧醇的摩爾比為1.0～3.0:1.0；其中堿、溶劑的用量比例關系為；1：1～20mL；其中物質A為草酸甲基-R-奎寧-3-基酯鹽酸鹽、草酸甲基-R-奎寧-3-基酯中的一種；(2)向反應溶劑中加入鎂粉和1/10～3/10的2-溴噻吩，加入碘引發反應，然后滴加剩余2-溴噻吩，10-40min滴加完畢后，室溫攪拌30min～1h，然后加入步驟(1)的物質A，室溫攪拌反應20-30min后，45℃～110℃攪拌回流反應4-8h，即得2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯；其中鎂粉、溶劑、2-溴噻吩、物質A的比例關系為0.2-0.3mol:300-500mL：0.2-0.3mol：0.1-0.15mol。2.根據權利要求1所述的一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中奎寧醇為消旋的3-奎寧醇、手性的R-3-奎寧醇中的一種。3.根據權利要求1所述的一種2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯化合物的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中堿為有機...

【專利技術屬性】
技術研發人員：趙圣印，王明，
申請(專利權)人：東華大學，
類型：發明
國別省市：上海;31