本發(fā)明專利技術涉及一種藥物組合物在制備治療內毒素血癥引起的相關疾病的藥物中的應用，所述的藥物組合物含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其藥學上可接受的鹽和冰片，所述疾病包括但不限于全身炎癥反應綜合征、膿毒癥、重度膿毒癥、膿毒性休克，以及膿毒癥相關的彌漫性血管內凝血、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭綜合征。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于制藥領域，涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片組合物在治 療各種原因導致的內毒素血癥引起的相關疾病的應用。
技術介紹
膿毒癥是嚴重創(chuàng)（燒）傷、休克、外科大手術后常見的并發(fā)癥，可進一步發(fā)展為膿 毒性休克、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。膿毒 癥發(fā)生率高，全球每年有超過1800萬嚴重膿毒癥病例，美國每年有75萬例膿毒癥患者，并 且這一數字還以每年1.5%?8.0%的速度上升。膿毒癥的病情兇險，病死率高，全球每天 約14, 000人死于其并發(fā)癥，美國每年約21. 5萬人死亡。據國外流行病學調查顯示，膿毒癥 的病死率已經超過心肌梗死，成為重癥監(jiān)護病房內非心臟病人死亡的主要原因。近年來， 盡管抗感染治療和器官功能支持技術取得了長足的進步，膿毒癥的病死率仍高達30%? 70% (J. Clin. Invest. 2003,112 :460-467) 〇 膿毒癥的并發(fā)癥是膿毒癥病理生理各階段過程中的臨床表現，常見的并發(fā)癥包括 休克、急性肺損傷（ALI)、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS)、深靜脈血栓（DVT)形成、應激性潰 瘍、代謝性酸中毒、彌漫性血管內凝血（DIC)直至多器官功能障礙綜合征（MODS)。 膿毒癥的根本發(fā)病機制尚未明了，涉及到復雜的全身炎癥網絡效應、基因多態(tài)性、 免疫功能障礙、凝血功能異常、組織損傷以及宿主對不同感染病原微生物及其毒素的異常 反應等多個方面，與機體多系統、多器官病理生理改變密切相關，膿毒癥的發(fā)病機制仍需進 一步闡明。 膿毒癥可以由任何部位的感染引起，臨床上常見于肺炎、腹膜炎、膽管炎、泌尿系 統感染、蜂窩織炎、腦膜炎、膿腫等。膿毒血癥和感染性休克最常見的致病菌為革蘭陰性細 菌（主要包括大腸埃希菌，克雷伯菌和銅綠假單胞菌）。近20年來，革蘭陽性細菌（如葡萄 球菌，鏈球菌）感染不斷上升，并已占全部病例約50%。重度膿毒癥治療指南一如既往的基 礎治療首先是需要利用抗生素控制感染源。 膿毒癥過程中的氧化應激通過脂質過氧化以及血漿中的抗氧化物反應出來，其中 的氧化損傷或許是導致細胞損傷、器官功能失調、機體死亡的重要原因。氧化劑使細胞產生 過氧化脂質，大量氧自由基作用于脂質使過氧化脂質升高，導致組織損傷。氧自由基導致線 粒體的腫脹、線粒體功能失調、脂質過氧化、呼吸作用的抑制以及線粒體抗氧化劑的耗竭。 氧化損傷中長時間暴露于NO導致細胞損傷，這種損傷以旁分泌或自分泌的形式進行，從而 抑制細胞的呼吸，導致血流分布不均勻，增加腸道的通透性，導致過氧化物的產生，缺血再 灌注導致腸道超氧化物岐化酶的產生，從而氧自由基水平增高，大量的過氧化物從一氧化 氮產生。一氧化氮生成增加意味著腸道損傷、腸道功能失調、細菌移位。 天然免疫細胞（包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞等）通過表明的 模式識別受體（Pattern Recognition Receptor, PRR)識別病原相關分子模式（Pathogen Associated Molecular Pattern, PAMP)，包括脂多糖、肽聚糖、胞壁酸、鞭毛蛋白、脂磷壁酸 等各種細菌的細胞壁成分，能激活細胞內多條信號，使免疫細胞內轉錄因子（NF-κ B、API、 F〇s、c-Jun等）激活，導致大量細胞因子釋放。固有層和粘膜包含大量的免疫細胞，包括T淋 巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞、以及中性粒細胞。膿毒癥狀態(tài)下，這些細胞釋放大 量的細胞因子，包括11^-13、11^-4、11^-6、幾-10、正^￥和了嚦-〇等。正^￥和了嚦-〇可 以增加病理狀態(tài)下腸粘膜上皮細胞的通透性。上皮內淋巴細胞分泌的IFN-Y是完全胃腸 外營養(yǎng)導致腸粘膜功能喪失的重要因素。IFN-Y導致iNOS的表達增加，特別是聯合TNF-α 以及IL-I β時，這種作用更加明顯。目前認為細胞因子增加 iNOS從而導致腸粘膜的通透 性增加。 3_甲基-1-苯基_2_批唑琳_5_麗（依達拉奉，edaravone)作為一種新型 強效的自由基清除劑，可以清除羥自由基（· 0H)、一氧化氮自由基（NO ·)、過氧亞硝基 離子（ONOCT) (Chem Pharm Bull2004,52(2) :186-91 ;Redox Rep. 2002,7(4) :219-22. J PharmacolExpTher. 2007Jul ;322(1) :274-81),抑制細胞過氧化損傷，作為一種有效的神 經元保護劑（自由基清除劑）具有分布廣、半衰期斷、安全、毒性低等優(yōu)點，為臨床缺血性 腦卒中有效的一線治療藥物（中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010版））。動物藥效 表明，依達拉奉對LPS誘導的膿毒血癥和CLP引發(fā)的膿毒癥有明確療效，能降低動物死亡 率，減少動物肺、肝等器官損傷（J PharmacolExpTherJOOSdOT(I) :74-82 ;ShocL 2009， 32(6) :586-92 JohokuJExp Med. 2011,223(4) :235-41;大連科學大學學報 2012,34(4): 343-347)。專利CN200510009561. 1也說明依達拉奉能降低LPS誘導動物死亡率，改善心肌 收縮力，降低氧化損傷。依達拉奉的結構式如下：【主權項】1. 一種藥物組合物在制備治療內毒素血癥引起的相關疾病的藥物中的應用，所述的藥 物組合物含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其藥學上可接受的鹽和冰片。2. 根據權利要求1所述組合的任一項應用，其特征在于所述3-甲基-1-苯基-2-吡唑 啉-5-酮或其藥學上可接受的鹽與冰片的重量比為10 : 1?1 : 10。3. 根據權利要求6所述應用，其特征在于所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或 其藥學上可接受的鹽與冰片的重量比為4 : 1?1 : 4。4. 根據權利要求7所述應用，其特征在于所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或 其藥學上可接受的鹽與冰片的重量比為4 : 1?2 : 1。5. 根據權利要求6所述應用，其特征在于所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或 其藥學上可接受的鹽與冰片的重量比為10 : 1、4 : 1、2 : 1、1 : 2、1 : 4或1 : 10。6. 根據權利要求1-5所述的應用，其特征在于，所述疾病包括全身炎癥反應綜合征、膿 毒癥、重度膿毒癥、膿毒性休克，以及膿毒癥相關的彌漫性血管內凝血、急性肺損傷、急性呼 吸窘迫綜合征或多器官衰竭綜合征。7. 根據權利要求6所述的應用，其特征在于所述疾病包括膿毒癥、重度膿毒癥、膿毒性 休克。8. 根據權利要求1-5所述的應用，其特征在于所述的冰片為天然冰片。9. 根據權利要求6所述的應用，其特征在于所述的冰片為天然冰片。【專利摘要】本專利技術涉及一種藥物組合物在制備治療內毒素血癥引起的相關疾病的藥物中的應用，所述的藥物組合物含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其藥學上可接受的鹽和冰片，所述疾病包括但不限于全身炎癥反應綜合征、膿毒癥、重度膿毒癥、膿毒性休克，以及膿毒癥相關的彌漫性血管內凝血、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征和多器本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種藥物組合物在制備治療內毒素血癥引起的相關疾病的藥物中的應用，所述的藥物組合物含有3?甲基?1?苯基?2?吡唑啉?5?酮或其藥學上可接受的鹽和冰片。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：張正平，楊士豹，華垚，陳榮，王鵬，龔兆龍，
申請(專利權)人：煙臺益諾依生物醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：山東;37
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。