吡啶并嘧啶類化合物，其制備方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開的吡啶并嘧啶類化合物，為具有以下通式（I）的化合物。其中，Ar選自芳基或雜芳基；R1選自氫、鹵素、胺基、雜環(huán)基、烷基、胺基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、氰基、烯基或炔基；R2為C1至C6烷基；n選自0-4的整數(shù)；當(dāng)n≥2時(shí)，可由兩個(gè)R1與嗎啉環(huán)組合為并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。本發(fā)明專利技術(shù)還公開了通式（I）化合物的制備方法，其藥物組合物和其作為PI3K/mTOR抑制劑的用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
吡啶并嘧啶類化合物，其制備方法和用途
本專利技術(shù)涉及一種作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其制備方法，含有它們作為活性成分的藥物組合物，以及它們作為藥物用以治療與PI3K/mTOR相關(guān)的疾病，特別是PI3K/mTOR相關(guān)的癌癥的用途。
技術(shù)介紹
惡性腫瘤是威脅全球人類健康和生命的疾病?，F(xiàn)代研究表明，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，PI3K（phosphatidylinositol3-kinase）-Akt（PKB，proteinkinaseB）-mTOR（mammaliantargetofrapamycin）信號(hào)通路控制著眾多的細(xì)胞生物學(xué)過程，包括腫瘤細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、血管新生以及細(xì)胞周期的調(diào)控。該信號(hào)通路的活化會(huì)擾亂細(xì)胞的生長和存活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖加快、惡性轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生常見的藥物抗性。阻斷PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路能抑制腫瘤細(xì)胞生長甚至促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此這條通路是新型抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)（NatureReviewsDrugDiscovery2009,8,627-644.）。在PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路中，PI3K、Akt、mTOR均被研究證實(shí)可以作為抗腫瘤的靶點(diǎn)（ExpertOpin.Ther.Targets2012,16(1),121-130.）。PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羥基磷酸化而介導(dǎo)下游信號(hào)通路的活化。PI3K可分為I型、II型和III型，而研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的I型PI3K。I型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四種亞型，其中PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ屬于IA型激酶，從受體型酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）等傳遞信號(hào)；PI3Kγ為IB型激酶，僅從GPCR傳遞信號(hào)。研究表明，I型PI3K在多種人類腫瘤中過表達(dá)、活化或突變，與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)（Science2004,304,554.）。在PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路中，mTOR作為PI3K的下游信號(hào)分子，是Akt的重要底物之一。mTOR是絲/蘇氨酸激酶，抑制該信號(hào)分子已被證實(shí)可產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。作用于mTOR的一些雷帕霉素(Rapamycin)類似物已經(jīng)作為藥物上市，因此mTOR也被確認(rèn)是治療腫瘤的靶點(diǎn)(CancerLetters2012，319，1-7)。目前，PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑均已被證實(shí)可以抑制腫瘤生長，幾十個(gè)化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。本專利技術(shù)將提供具有新的結(jié)構(gòu)類型的PI3K和/或mTOR抑制劑類化合物，這些化合物具有治療PI3K/mTOR相關(guān)疾病的潛力。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題之一是提供一種作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物。本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題之二是提供作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物的制備方法。本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題之三是提供含有作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物的藥物組合物。本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題之四是提供含有作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物的藥物組合物的應(yīng)用。作為本專利技術(shù)第一方面的吡啶并嘧啶類化合物，為具有以下通式（I）的化合物：其中，Ar選自芳基或雜芳基，且可被1至4個(gè)任選自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、雜芳基脲基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、胺甲酰基、硝基或雜環(huán)基的取代基所取代；R1選自氫、鹵素、胺基、雜環(huán)基、烷基、胺基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、氰基、烯基或炔基；R2為C1至C6烷基；n選自0-4的整數(shù)；當(dāng)n≥2時(shí)，可由兩個(gè)R1與嗎啉環(huán)組合為并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。本專利技術(shù)的一些實(shí)施例中，通式（I）中Ar為下面結(jié)構(gòu)（a）、（b）中的任意一種：其中，X為N或CH；R3為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R4為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。本專利技術(shù)的一些實(shí)施例中，通式（I）中為下面結(jié)構(gòu)（c）至（j）化合物單體的任意一種：其中，當(dāng)所述結(jié)構(gòu)式（c）～（j）化合物單體中含手性碳原子時(shí)，為任意構(gòu)型的光學(xué)純的化合物單體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物。本專利技術(shù)通式（I）化合物，可以是以下化合物（I-1）至（I-33）中的任意一種：所述的通式（I）化合物為對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體中的任意一種或任意兩者或三者的混合物。所述通式（I）化合物為藥學(xué)可接受的衍生物。本專利技術(shù)所述通式（I）化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，包括與酸所成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽；或酸性質(zhì)子被金屬離子所取代的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。作為本專利技術(shù)第二方面的上述吡啶并嘧啶類化合物的制備方法，具體為以下合成方法：4-氨基吡啶-3-羧酸（A）經(jīng)溴代反應(yīng)轉(zhuǎn)換為中間體B，然后在硫氰酸鹽（例如硫氰酸鉀、硫氰酸鈉或硫氰酸銨等）作用下進(jìn)行環(huán)化，制備中間體C；中間體C以甲基化試劑（例如碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞ィ┻M(jìn)行甲基化，得到中間體D；D以（取代的）嗎啉進(jìn)行取代，制備中間體E；利用中間體E吡啶環(huán)上的溴原子進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)（例如Suzuki偶聯(lián)，Buchwald偶聯(lián)等）引入R1取代基，得到中間體F；中間體F在三氯氧磷等試劑作用下轉(zhuǎn)化為氯代物G，將氯代物G與芳基或雜芳基硼酸酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可制備通式（I）化合物。或者，將中間體E先在三氯氧磷作用下轉(zhuǎn)化為氯代物中間體H，然后通過偶聯(lián)反應(yīng)引入Ar取代，再進(jìn)行吡啶環(huán)上溴原子的偶聯(lián)反應(yīng)引入R1而制備得到通式（I）化合物。如下面的反應(yīng)路線所示（其中Ar，R1，R2，n的定義如前所述）：作為本專利技術(shù)第三方面的含有作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式（I）化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。作為本專利技術(shù)第三方面的一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式（I）化合物的藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的賦形劑。作為本專利技術(shù)第三方面的一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式（I）化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑。所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。作為本專利技術(shù)第四方面的應(yīng)用，其中是通式（I）化合物在制備調(diào)節(jié)PI3K/mTOR信號(hào)通路催化活性制品中的應(yīng)用。作為本專利技術(shù)第四方面的應(yīng)用，其中是通式（I）化合物的藥學(xué)可接受的衍生物在制備調(diào)節(jié)PI3K/mTOR信號(hào)通路催化活性制品中的應(yīng)用。作為本專利技術(shù)第四方面的應(yīng)用，其中是通式（I）化合物的可藥用的鹽在制備調(diào)節(jié)PI3K/mTOR信號(hào)通路催化活性制品中的應(yīng)用。作為本專利技術(shù)第四方面的應(yīng)用，其中是藥物組合物在制備治療與PI3K/mTOR信號(hào)通路有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。所述與PI3K/mTOR信號(hào)通路有關(guān)的疾病為癌癥，包括:1.頭頸部癌癥，包括甲狀腺癌、鼻咽癌、腦膜癌、聽神經(jīng)瘤、垂體瘤、口腔癌、顱咽管瘤、丘腦和腦干腫瘤、血管源性腫瘤、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤；2.呼吸系統(tǒng)癌癥，包括肺癌；3.消本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，為具有以下通式（I）的化合物：其中，Ar選自芳基或雜芳基，且可被1至4個(gè)任選自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、雜芳基脲基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、胺甲?；?、硝基或雜環(huán)基的取代基所取代；R1選自氫、鹵素、胺基、雜環(huán)基、烷基、胺基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、氰基、烯基或炔基；R2為C1至C6烷基；n選自0?4的整數(shù)；當(dāng)n≥2時(shí)，可由兩個(gè)R1與嗎啉環(huán)組合為并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，為具有以下通式(I)的化合物：其中，所述通式(I)的化合物為以下化合物(I-1)至(I-33)中的任意一種：通式(I)化合物中的取代基Ar、R1、R2與化合物(I-1)至(I-33)中相應(yīng)的取代基對應(yīng)。2.如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。3.如權(quán)利要求2所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為與酸所成的鹽或酸性質(zhì)子被金屬離子所取代的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。4.如權(quán)利要求3所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的吡啶并嘧啶類化合物，其特征在于，所述與酸所成的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽。5.一種制備權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，具有以下制備步驟：4-氨基吡啶-3-羧酸(A)經(jīng)溴代反應(yīng)轉(zhuǎn)換為中間體B，然后在硫氰酸鹽作用下進(jìn)行環(huán)化，制備中間體C；中間體C以甲基化試劑進(jìn)行甲基化，得到中間體D；以取代嗎啉進(jìn)行取代，制備中間體E；利用中間體E吡啶環(huán)上的溴原子進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)引入R1取代基，得到中間體F；中間體F在三氯氧磷作用下轉(zhuǎn)化為氯代物G，將氯代物G與芳基或雜芳基硼酸酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，即可制備通式(I)化合物；或者將中間體E先轉(zhuǎn)化為氯代物中間體H，然后通過偶聯(lián)反應(yīng)引入Ar取代，再進(jìn)行吡啶環(huán)上溴原子的偶聯(lián)反應(yīng)引入R1而制備得到通式(I)化合物；具體反應(yīng)路線如下：上述反應(yīng)路線中的取代基Ar、R1、R2如權(quán)利要求1所定義。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述硫氰酸鹽為硫氰酸鉀、硫氰酸鈉或硫氰酸銨。7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述甲基化試劑為碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲烷磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞ァ?.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)為Su...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：程建軍，秦繼紅，
申請(專利權(quán))人：上海匯倫生命科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：上海;31