含有左甲狀腺素的固體藥物制劑制造技術

本發(fā)明專利技術涉及一種包含左甲狀腺素鈉、明膠、檸檬酸和填充劑的固體藥物制劑。該固體藥物制劑具有改善的穩(wěn)定性。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】含有左甲狀腺素的固體藥物制劑本專利技術涉及一種包含左甲狀腺素鈉、明膠、檸檬酸和填充劑的固體藥物制劑。該固體藥物制劑具有改善的穩(wěn)定性。左甲狀腺素鈉用于治療甲狀腺激素缺乏癥，并偶爾用于預防甲狀腺癌的復發(fā)。在甲狀腺激素缺乏癥的治療中以25至300μg的范圍非常低的每日劑量的左甲狀腺素鈉使用。由于其高效力避免劑量變化是非常重要的，因為如果左甲狀腺素鈉藥劑用量不足，這可導致甲狀腺機能減退的嚴重癥狀諸如嚴重的抑郁、疲勞、體重增加、便秘、不耐冷、腫脹、和難以專心，或如果左甲狀腺素鈉劑量過高，可導致甲狀腺機能減退的癥狀，諸如疼痛、心悸、或心臟心律失常。因此，含有左甲狀腺素鈉的藥物制劑的儲存穩(wěn)定性是關鍵問題。DE19541128教導了通過加入硫代硫酸鈉使甲狀腺素制劑穩(wěn)定。然而，從毒理學的觀點在藥物制劑中使用物質(zhì)如硫代硫酸鈉是不期望的。WO2004/096177A1教導了通過給它們提供低于0.4的水活度使含有左甲狀腺素鈉的藥物制劑穩(wěn)定。不利地是，該制劑的水活度隨貨架期期間相對濕度的變化而變化以致必須采取額外的措施諸如不透水的包裝，這產(chǎn)生額外費用和廢料管理問題。Patel等檢驗了各種pH調(diào)節(jié)添加劑對左甲狀腺素鈉片劑的影響(PatelH.等：Theeffectofexcipientsonstabilityoflevothyroxinesodiumpentahydratetablets,IntJPharm264(2003)35-43)。發(fā)現(xiàn)堿性pH調(diào)節(jié)添加劑碳酸鈉、碳酸氫鈉和氧化鎂導致左甲狀腺素鈉片劑的穩(wěn)定性改善而酸pH調(diào)節(jié)添加劑酒石酸和檸檬酸導致穩(wěn)定性破壞。WO99/59551A1教導了含有左甲狀腺素鈉的固體藥物制劑的儲存穩(wěn)定性可通過使用作為粘合劑的明膠而改善。如引言中描述的在1996年已經(jīng)開發(fā)出這種穩(wěn)定化的制劑以滿足對食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)建立的穩(wěn)定性增加的需求。根據(jù)這種FDA要求，左甲狀腺素鈉在片劑中的降解在整個它們貨架期中已經(jīng)固定到至多10％。在2007年FDA已經(jīng)提高了其對含有左甲狀腺素鈉的產(chǎn)品的穩(wěn)定性的要求以進一步減少這引起的危險。實際上，片劑中左甲狀腺素鈉降解的限度被降低10至5％(根據(jù)2007年10月3日的FDA壓片釋放)。存在具有改善的穩(wěn)定性的藥物制劑的進一步需求。根據(jù)該需求藥物制劑應當確保活性化合物的釋放，不應包含任何毒理學不能接受的助劑且應當能以穩(wěn)定的方式儲存增長的時間。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果在左甲狀腺素鈉之外它包含明膠、檸檬酸和填充劑可提供滿足這些需求和具有改善的儲存穩(wěn)定性的固體藥物制劑。因此，本專利技術的目的涉及包含左甲狀腺素鈉、明膠、檸檬酸和填充劑的固體藥物制劑。鑒于Patel等的先有技術教導(如上文中引用的)固體藥物制劑的改善的穩(wěn)定性尤其令人驚奇的，根據(jù)該教導加入檸檬酸不僅不會導致改善而且甚至導致片劑中左甲狀腺素鈉的變質(zhì)。US6,649,186B1公開了泡騰顆粒劑，其通過熱熔擠出來制備，其可含有左甲狀腺素鈉。這種泡騰顆粒劑含有與堿性組分諸如碳酸鈉或碳酸氫鈉一起的酸組分諸如檸檬酸，其在與水接觸時在二氧化碳發(fā)生下反應。本專利技術的藥物制劑優(yōu)選不是泡騰制劑。因此，本專利技術的其它目的涉及一種固體藥物制劑，其特征在于它不是泡騰制劑。US5,753,254A公開了一種含有甲狀腺激素的固體快速分散劑型，其還可包含檸檬酸以誘導唾液的生成。固體快速分散劑型為口服給藥形式，當口服時其與唾液接觸時在幾秒內(nèi)在口腔中容易和迅速崩解。本專利技術的藥物制劑優(yōu)選不是固體快速分散劑型。因此，本專利技術的其它目的涉及固體藥物制劑，其特征在于它不是固體快速分散劑型。根據(jù)本專利技術合適的實施方案固體藥物制劑含有5至400μg、優(yōu)選10至300μg、特別是25至300μg的左甲狀腺素鈉。優(yōu)選地固體藥物制劑含有25，50，75，88，100，112，125，137，150，175，200或300μg的左甲狀腺素鈉。如果左甲狀腺素鈉以微粉化的形式存在，尤其粒度為5μm至25μm，固體藥物制劑溶解得到改善。因此，本專利技術優(yōu)選的目的涉及一種固體藥物制劑，其特征在于它含有粒度為5μm至25μm的微粉化的左甲狀腺素鈉。根據(jù)本專利技術的合適的實施方案，明膠以0.5至20重量％、優(yōu)選1至10重量％、特別優(yōu)選2至10重量％、最優(yōu)選約5％的量存在于固體藥物制劑中。根據(jù)本專利技術的其它合適的實施方案，檸檬酸以0.1至5重量％、優(yōu)選0.2至3重量％、特別優(yōu)選0.4至2重量％的量存在于固體藥物制劑中。根據(jù)本專利技術的優(yōu)選實施方案，藥物制劑除左甲狀腺素鈉之外還包含作為其它活性成分的碘塞羅寧鈉。因此，本專利技術還涉及一種固體藥物制劑，其特征在于它包含碘塞羅寧鈉。填充劑是一種通過提供形成這種藥物制劑需要的物質(zhì)的量而增加藥物制劑體積(bulk)的試劑。存在于本專利技術的固體制劑中的填充劑優(yōu)選為糖醇、糖、淀粉、纖維素或它們的混合物。糖醇指單糖其反應性羰基已經(jīng)還原為醇基的單糖，例如己糖醇或戊糖醇。根據(jù)本專利技術的固體制劑優(yōu)選包含作為糖醇的己糖醇，例如，甘露醇、山梨醇、衛(wèi)矛醇、木糖醇或核糖醇。特別優(yōu)選存在甘露醇和/或山梨醇，最特別優(yōu)選甘露醇。糖指單糖例如己糖醇或戊糖醇和由通過糖苷鍵連接的兩個單糖構成的二糖。根據(jù)本專利技術的固體制劑優(yōu)選包含作為單糖的葡萄糖、果糖或甘露糖或作為二糖的乳糖、蔗糖或麥芽糖。特別優(yōu)選乳糖。淀粉指包含螺旋狀直鏈淀粉和支化支鏈淀粉的多糖，其由綠色植物諸如馬鈴薯、小麥、玉米、大米、和木薯生產(chǎn)。根據(jù)本專利技術的固體制劑優(yōu)選包含馬鈴薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉或預煮淀粉，即預膠化淀粉。特別優(yōu)選玉米淀粉和預膠化淀粉，最特別優(yōu)選玉米淀粉。纖維素指多糖由幾百至一萬以上的β(1→4)連接的D-葡萄糖的線性鏈構成的多糖。根據(jù)本專利技術的固體制劑優(yōu)選包含粉狀的纖維素或微晶纖維素，特別優(yōu)選微晶纖維素。根據(jù)本專利技術合適的實施方案，固體藥物制劑的特征在于填充劑為糖醇諸如山梨醇或甘露醇、衛(wèi)矛醇、木糖醇或核糖醇，優(yōu)選山梨醇或甘露醇，特別優(yōu)選甘露醇，糖諸如葡萄糖、果糖、甘露糖、乳糖、蔗糖或麥芽糖，優(yōu)選乳糖、蔗糖或麥芽糖，特別優(yōu)選乳糖，淀粉諸如馬鈴薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉或預膠化淀粉，優(yōu)選玉米淀粉或預膠化淀粉，特別優(yōu)選玉米淀粉，纖維素諸如粉狀的纖維素或微晶纖維素，優(yōu)選微晶纖維素，或它們的混合物。根據(jù)本專利技術特別優(yōu)選的實施方案，固體藥物制劑的特征在于填充劑為甘露醇和/或玉米淀粉。根據(jù)本專利技術合適的實施方案，填充劑以70至98重量％、優(yōu)選80至98重量％、特別優(yōu)選85至95重量％的量存在于固體藥物制劑中。如果它包含選自生育酚、抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、叔丁基氫醌、丁羥茴香醚和丁羥甲苯(BHT)、優(yōu)選丁羥茴香醚或丁羥甲苯、特別優(yōu)選丁羥甲苯的抗氧化劑，固體藥物制劑的穩(wěn)定性可進一步得到改善。因此，本專利技術優(yōu)選的目的涉及一種固體藥物制劑，其特征在于它進一步包含選自生育酚、沒食子酸丙酯、叔丁基氫醌、丁羥茴香醚和丁羥甲苯、優(yōu)選羥基茴香醚或丁羥甲苯、特別優(yōu)選丁羥甲苯的抗氧化劑。根據(jù)本專利技術的固體藥物制劑包含0.01至2重量％、優(yōu)選0.05至0.5重本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
固體藥物制劑，其包含左甲狀腺素鈉、明膠、檸檬酸和填充劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.08.20 EP 12005960.51.固體藥物制劑，其包含左甲狀腺素鈉、明膠、檸檬酸和填充劑，其中該固體藥物制劑包含1至10重量％的明膠、0.1至3重量％的檸檬酸、50至80重量％的甘露醇、10至30重量％的玉米淀粉。


2.根據(jù)權利要求1的固體藥物制劑，其特征在于該固體藥物制劑包含碘塞羅寧鈉。


3.根據(jù)權利要求1的固體藥物制劑，其特征在于該固體藥物制劑還包含選自生育酚、沒食子酸丙酯、叔丁基氫醌、丁羥茴香醚、丁羥甲苯和羥基茴香醚的抗氧化劑。


4.根據(jù)權利要求2的固體藥物制劑，其特征在于該固體藥物制劑還包含選自生育酚、沒食子酸丙酯、叔丁基氫醌、丁羥茴香醚、丁羥甲苯和羥基茴香醚的抗氧化劑。


5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的固體藥物制劑，其特征在于，該固體藥物制劑為顆粒、丸劑、膠囊或片劑形式。


6.根據(jù)權利要求5的固體藥物制劑，其特征在于，該固體藥物制劑為片劑。


7.根據(jù)權利要求1至4中任一項的固體藥物制劑，其特征在于，存在至少一種崩解劑。


8.根據(jù)權利要求5的固體藥物制劑，其特征在于，存在至少一種崩解劑。


9.根據(jù)權利要求6的固體藥物制劑，其特征在于，存在至少一種崩解劑。


10.根據(jù)權利要求7的固體藥物制劑，其特征在于，所述崩解劑為淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。


11.根據(jù)權利要求8的固體藥物制劑，其特征在于，所述崩解劑為淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。


12.根據(jù)權利要求9的固體藥物制劑，其特征在于，所述崩解劑為淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。


13.根據(jù)權...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：H·林登布拉特，T·T·弗蘭克，R·馮德施米德，
申請(專利權)人：默克專利股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：德國;DE