頭孢呋辛酯藥物組合物及其制備方法技術

本發明專利技術提供了一種頭孢呋辛酯藥物組合物及其制備方法。其特征在于，在流化床內將特定粒徑分布的頭孢呋辛酯充分流化，通過噴霧裝置將熔化的難溶性材料緩慢噴灑在頭孢呋辛酯表面，使之充分包被，再加入其余輔料混合均勻，制備頭孢呋辛酯干混懸劑或顆粒劑。此制備工藝在流化床內即可完成，不使用熱熔制粒機和噴霧干燥機，方便現代制藥業工業化大生產。

【技術實現步驟摘要】
頭孢呋辛酯藥物組合物及其制備方法
本專利技術屬于醫藥
，尤其涉及一種頭孢呋辛酯藥物組合物及其制備方法。
技術介紹
頭孢呋辛酯屬β-內酰胺類抗生素，為半合成的第二代頭孢菌素。臨床研究表明其具有對β-內酰胺酶高度穩定、抗菌譜廣、抗菌活性強和不良反應小等優點。臨床主要用于成人急性咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎、上頜竇炎、慢性支氣管炎急性發作、急性支氣管炎、單純性尿路感染等。兒童咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎及膿皰病等。頭孢呋辛酯口服經胃腸道吸收后被非特異性酯酶水解為頭孢呋辛而發揮抗菌作用。其殺菌機理是抑制細菌細胞壁在合成過程中的粘肽轉肽酶反應,從而阻礙細胞壁的形成，導致細胞死亡。頭孢呋辛酯為白色或類白色粉末，幾乎無臭，味極苦。在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶，對濕、熱均不穩定。目前，口服頭孢呋辛酯臨床常用的劑型為片劑和膠囊劑，但對于嬰幼兒、兒童及其他吞服有困難的患者來說，片劑和膠囊劑存在明顯的弊端。又因為本品味道極苦，采用添加甜味劑和矯味劑等常規的掩味方法絲毫不能掩蓋其苦味，因此市面上頭孢呋辛酯干混懸劑或顆粒劑普遍存在口感不佳的情況，嚴重影響患者服藥的順應性，因此針對干混懸劑和顆粒劑的掩味技術一直是藥學上的難題。對于頭孢呋辛酯的掩味技術，目前主流的方法為熱熔噴霧和熱熔制粒，需要專業的設備，并且申請的專利也很多。頭孢呋辛酯干混懸劑原研廠家為葛蘭素史克公司，其申請的專利US4865851A披露一種制備掩味頭孢呋辛酯組合物的方法。制備方法為將頭孢呋辛酯加入至熔融的硬脂酸中，充分分散后噴霧造粒得到固體分散體。該方法實現了對頭孢呋辛酯苦味的掩蓋，但硬脂酸熱熔噴霧需要特殊的設備，國內暫無法實現此工藝的工業化生產。國內最早申報頭孢呋辛酯干混懸劑的廠家為山東魯抗醫藥股份有限公司，其申請的專利CN102440960A披露了一種頭孢呋辛酯干混懸劑藥物組合物及其制備方法。其目的在于改善頭孢呋辛酯的分散性，并提高溶出度。該方法采用熱熔制粒，以硬脂酸作為掩味劑，蔗糖改善頭孢呋辛酯的分散性和溶出度。此方法明顯改善了頭孢呋辛酯的苦味，但以粉粹方式造粒，嚴重破壞了包衣層的完整性，并且蔗糖用量較大，可能在硬脂酸中形成致孔劑，當干混懸劑分散于水中時，藥物的苦味并沒有被完全掩蓋。專利CN103610680A公布了一種頭孢呋辛酯組合物及其制備方法，該方法同樣采用熱熔噴霧或熱熔制粒，以低熔點蠟質材料為分散介質，制備干混懸劑和顆粒劑。此方法中的熱熔噴霧只是在葛蘭素史克專利的基礎上略微增加保護內容，熱熔制粒則與山東魯抗醫藥股份有限公司的專利相似，但熔融顆粒不經粉碎，而是剪切制粒，大量稀釋劑和崩解劑加入到硬脂酸中勢必會導致頭孢呋辛酯包裹不嚴，從而使產品口感下降。專利CN103877027A公布了一種頭孢呋辛酯熱熔包衣組合物及其制備方法，該方法同樣采用葛蘭素史克的熱熔噴霧技術，在硬脂酸中加入致孔劑聚維酮改善溶出度，其原理與山東魯抗醫藥股份有限公司的專利相似，但改善溶出應該從難溶性的頭孢呋辛酯著手，而不是作為掩味劑的硬脂酸，致孔劑的存在必然會造成包裹不嚴，導致口感的下降。專利CN103816123A公布了一種頭孢呋辛酯組合物及其制備方法，該方法同樣采用葛蘭素史克的熱熔噴霧技術，在硬脂酸中加入乳化劑蔗糖硬脂酸酯等改善溶出度，其原理與專利CN103877027A一致。
技術實現思路
本專利技術的目的是克服以上技術的不足，提供了一種頭孢呋辛酯藥物組合物及其制備方法，以改善頭孢呋辛酯制劑的口味，提高服用順應性，并方便現代制藥業工業化大生產。本專利技術所述的藥物組合物含有頭孢呋辛酯和難溶性材料，至少一種稀釋劑，至少一種崩解劑，至少一種粘合劑、至少一種助懸劑、至少一種潤滑劑和至少一種矯味劑，其特征在于，各成分按制劑總重量計：優選的，本專利技術所述的藥物組合，各成分按制劑總重量計：本專利技術的藥物制劑為干混懸劑或顆粒劑。為了保證粉末包衣的順利進行，本專利技術頭孢呋辛酯原料的粒徑需要控制在50μm～180μm，優選50μm～120μm之間。該藥物制劑中難溶性材料與頭孢呋辛酯的重量比為6:1～15:1，優選難溶性材料與頭孢呋辛酯的重量比為6:1～10:1。該藥物制劑含有為達到本專利技術目的所必需的難溶性材料，可選擇的為藥用難溶性輔料。藥用難溶性材料為烴類、脂肪醇、脂肪酸及其酯類。其中，烴類材料為巴西棕櫚蠟、石蠟、白蠟、蟲白蠟、黃蠟、微晶蠟中一種或幾種的混合物；脂肪醇類材料為硬質醇、羊毛醇、十六醇、十八醇中一種或幾種的混合物；脂肪酸及其酯類材料為蔗糖硬脂酸酯、甘油三棕櫚酸酯、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、木糖醇酐單硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯；十六醇酯蠟、丙二醇單硬脂酸酯；乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇單油酸酯、乙二醇單棕櫚酸酯、乙二醇單月桂酸酯、丙二醇單油酸酯、丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇油酸雙酯、丙二醇棕櫚酸雙酯、丙二醇月桂酸雙酯中的一種或幾種的混合物。優選藥學常用的巴西棕櫚蠟、十八醇、蔗糖硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種的混合物。最優選單硬脂酸甘油酯。本專利技術所述的頭孢呋辛酯藥物組合物中還含有稀釋劑、黏合劑、助懸劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑。其中，稀釋劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤蘚糖醇中的一種或幾種的混合物，優選蔗糖和甘露醇的混合物；黏合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的混合物，優選羥丙纖維素；助懸劑選自RC-591(羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素的復合物)和黃原膠中的一種或兩種的混合物，優選黃原膠；崩解劑選自低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種的混合物，優選低取代羥丙纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、山崳酸甘油酯中的一種或幾種的混合物，優選滑石粉；矯味劑選自三氯蔗糖、甜菊素、香蕉香精、桔子香精、檸檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠蘿香精、蘋果香精、獼猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一種或幾種的混合物，優選三氯蔗糖和桔子香精的混合物。頭孢呋辛酯藥物制劑的制備方法如下：(1)將難溶性材料加熱熔化，熱熔溫度大于難溶性材料熔點，優選大于難溶性材料熔點10℃，更優選大于難溶性材料熔點20℃。(2)在流化床內，調節合適的風量，使頭孢呋辛酯原料充分流化。(3)在流化床內，調節合適的溫度，優選小于難溶性材料熔點10℃。在壓縮空氣的作用下使難溶性材料通過噴霧裝置形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的頭孢呋辛酯原料表面，使之均勻包被。(4)將上述粉末加入稀釋劑、崩解劑、粘合劑，制粒，干燥后加入助懸劑、潤滑劑、矯味劑即為干混懸劑或顆粒劑。本專利技術采用的粉末包衣法屬于薄膜包衣范疇，其是利用流化床技術，將藥物粉末直接一步包衣，達到掩味或控制釋放的目的，是目前固體制劑發展的新方向。制備時，先將特定粒徑分布的頭孢呋辛酯置流化床內，調節合適的風量，使之能充分流化。將難溶性材料加熱熔化，在壓縮空氣的作用下通過噴霧裝置將熔化的難溶性材料均勻噴灑在流化的頭孢呋辛酯表面，此時液體狀態的難溶性材料浸潤在頭孢呋辛酯表面，遇冷凝固，難溶性材料不斷地凝固、鑲嵌或融合，經過反復本文檔來自技高網...

【技術保護點】
頭孢呋辛酯的藥物制劑，含有頭孢呋辛酯和難溶性材料，至少一種稀釋劑，至少一種崩解劑，至少一種粘合劑，至少一種助懸劑，至少一種潤滑劑和至少一種矯味劑，其特征在于,各成分按制劑總重量計：

【技術特征摘要】
1.頭孢呋辛酯的藥物制劑，含有頭孢呋辛酯和難溶性材料，至少一種稀釋劑，至少一種崩解劑，至少一種黏合劑，至少一種助懸劑，至少一種潤滑劑和至少一種矯味劑，其特征在于,各成分按制劑總重量計：其中難溶性材料為單硬脂酸甘油酯，難溶性材料與頭孢呋辛酯的重量比為6:1～15:1；稀釋劑選自蔗糖和甘露醇的混合物；崩解劑選自低取代羥丙纖維素；黏合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇中的一種或幾種的混合物；助懸劑選自RC-591和黃原膠中的一種或兩種的混合物；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、山崳酸甘油酯中的一種或幾種的混合物；其中，該藥物制劑中頭孢呋辛酯原料的粒徑分布為50μm≤d(90)≤180μm。2.如權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，優選的各成分按制劑總重量計：難溶性材料與頭孢呋辛酯的重量比為6:1～10:1。3.如權利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑為干混懸劑或顆粒劑，該藥物制劑中的矯味劑選...

【專利技術屬性】
技術研發人員：曲繼廣，趙曉雷，許燕芹，夏國龍，程彥超，楊帆，劉芳菊，袁興利，張月紅，張玉紅，
申請(專利權)人：石家莊四藥有限公司，
類型：發明
國別省市：河北;13