β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的合成制造技術

本發(fā)明專利技術涉及制備β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物及其中間體的方法。具體而言，本發(fā)明專利技術涉及一種用于合成式I的β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物的工藝：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L2、X、Y和n如說明書中所定義。本發(fā)明專利技術提供了一種制備β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物及其中間體的較有效的途徑。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的合成相關申請的信息本專利技術要求于2012年6月22日提交的申請序列號61/663387的優(yōu)先權，通過引用將該申請的全部內(nèi)容明確地并入本專利技術。
本專利技術涉及制備β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物及其中間體的方法。引言盡管某些β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物的合成是已知的，但是當這些方法應用于大規(guī)模生產(chǎn)在體內(nèi)和臨床研究中所需要的數(shù)克和數(shù)千克數(shù)量的化合物時，困難就出現(xiàn)了，有關二聚體副產(chǎn)物的形成尤其如此。考慮到在β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物類中的幾種化合物的有希望的藥理學活性，對于研發(fā)能實現(xiàn)更具成本效益的生產(chǎn)的新的合成方法存在需求。因此，本專利技術的一個方面提供克服所公開的局限的用于制備β-轉(zhuǎn)角環(huán)模擬肽化合物的新的合成方法。本專利技術的另一個方面是提供在商業(yè)上可行的生產(chǎn)這些化合物的方法。附圖簡要描述圖1示出了根據(jù)本專利技術實施方式的總的反應方案1，描繪了產(chǎn)生式(I)的β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物的反應。圖2示出了根據(jù)本專利技術實施方式的示范性的反應方案2，描繪了使用2-氯三苯甲基氯(2-CTC)樹脂制備結(jié)構(gòu)D3的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的途徑。
技術實現(xiàn)思路
在各種實施方式中，本專利技術提供了β-轉(zhuǎn)角環(huán)模擬肽化合物的合成方法。在其他實施方式中，本專利技術提供了可用于該方法中的中間體化合物。合成方法和新的中間體在由圖1(方案1)所表示的實施方式中圖解。本專利技術的某些實施方式提供了一種制備式(I)β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的方法，該方法包括以下步驟：(a)提供下式(III)的受保護的線性模擬肽化合物(b)通過分子內(nèi)的芳族親核取代反應使式(III)的受保護的線性模擬肽化合物環(huán)化以形成式(IV)的受保護的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物，以及(c)使在式(IV)的受保護的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物中的氨基酸側(cè)鏈保護基脫保護；其中：R1和R3可以獨立地為氫、C1-C6烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基；R2和R4可以獨立地為氫或C1-C6烷基、或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R5、R6和R7可以獨立地為氫或C1-C6烷基；Y可以為氫、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、或-SO2R8；每個R8可以為烷基或芳基；X可以為O、N、S、P、Se、C、C1-C6亞烷基、SO、SO2或NH；Z可以為F、Cl、Br或I；R11和R13可以獨立地為氫或保護基；W1和W3可以獨立地為天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基，相應地減去在與R11和R13的連接位點處的氫原子；n可以為0、1、2、3、4或5；以及L2可以為H、NH2、OH、SH、COOH、NH-CH2-COOH、C1-C6烷基、或C1-C6芳基。在一些實施方式中，提供了一種式(II)的連接到樹脂固相載體的受保護的線性模擬肽化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)：其中，R2和R4可以獨立地為氫或C1-C6烷基、或W1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者W3和R4與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R5、R6和R7獨立地為氫或C1-C6烷基；Y可以為氫、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、或-SO2NR8；其中每個R8獨立地為烷基或芳基；X可以為O、N、S、P、Se、C、C1-C6亞烷基、SO、SO2或NH；Z可以為F、Cl、Br或I；R11、R12和R13可以獨立地為氫或保護基；W1和W3可以獨立地為天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基，減去氫原子；n可以為0、1、2、3、4或5；以及L1可以是空位、NH、O、S、COO-、NH-CH2-COO-、C1-C6亞烷基、或C1-C6亞芳基；其中，所述固相載體是包含官能團的樹脂，其選自2-氯三苯甲基氯(2-CTC)、4-羥甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA(HMPB-MBHA)、9-Fmoc-氨基-呫噸-3-基氧基-Merrifeield樹脂(西伯爾酰胺(SieberAmide))、三苯甲基醇、4-甲基三苯甲基氯、4-甲氧基三苯甲基氯、4-(2',4'-二甲氧基苯基-羥甲基)-苯氧基樹脂(Rink酸樹脂)、2-甲氧基-4-烷氧基芐基醇樹脂(Sasrin樹脂)、3-(N-Fmoc-N-甲氧基)丙基-酰氨基甲基樹脂(Weinreb酰胺樹脂)。在一些實施方式中，提供了一種式(III)的受保護的線性模擬肽化合物其中，R2和R4可以獨立地為氫或C1-C6烷基、或W1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者W3和R4與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R5、R6和R7可以獨立地為氫或C1-C6烷基；Y可以為氫、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、或-SO2NR8；每個R8可以獨立地為烷基或芳基；X可以為O、N、S、P、Se、C、C1-C6亞烷基、SO、SO2或NH；Z可以為F、Cl、Br或I；R11和R13可以獨立地為氫或保護基；W1和W3可以獨立地為天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基，相應地減去在R11和R13的連接位點處的氫原子；n可以為0、1、2、3、4或5；以及L2可以為H、NH2、OH、SH、COOH、NH-CH2-COOH、C1-C6烷基、或C1-C6芳基。在一些實施方式中，提供了一種式(IV)的受保護的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物其中，R2和R4可以獨立地為氫或C1-C6烷基、或W1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者W3和R4與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R5、R6和R7可以獨立地為氫或C1-C6烷基；Y可以為氫、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、或-SO2NR8；每個R8獨立地為烷基或芳基；X可以為O、N、S、P、Se、C、C1-C6亞烷基、SO、SO2或NH；Z可以為F、Cl、Br和I；R11和R13可以獨立地為氫或保護基；W1和W3可以獨立地為天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基，減去氫原子；n可以為0、1、2、3、4或5；以及L2可以為H、NH2、OH、SH、COOH、NH-CH2-COOH、C1-C6烷基、或C1-C6芳基。附圖說明附圖總體上以舉例的方式，而不是以限制的方式，圖解了本文件中所討論的不同的實施方式。圖1根據(jù)本專利技術的實施方式示出了總的反應方案，其是制備式(I)的β-轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物的合成方法。圖2根據(jù)本專利技術的實施方式示出了示范性的反應方案，其是通過使用2-氯三苯甲基氯(2-CTC)樹脂制備結(jié)構(gòu)D3的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物。具體實施方式定義：本文所使用的術語“一”(“a”)或“一個”(“an”)如同在專利文件中所通常使用的一樣包括一個或一個以上，獨立于“至少一個”或“一或多個”的任何其他實例或使用。本文所使用的術語“約”是指某數(shù)量與所描述的數(shù)量逼近、接近、幾乎或差不多相等或相等。本文所使用的術語“非天然氨基酸”指的是如上所述的不是天然氨基酸的所有的氨基酸。這樣的氨基酸包括如上所述的19種光學活性的天然存在的氨基酸中的任何氨基酸的D-異構(gòu)體和天然存在的甘氨酸氨基酸。非天然本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種制備式(I)的β?轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的方法，該方法包括以下步驟：(a)提供式(III)的受保護的線性模擬肽化合物；(b)通過分子內(nèi)的芳族親核取代反應使所述式(III)的受保護的線性模擬肽化合物環(huán)化以形成(IV)的受保護的β?轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物(c)使在所述式(IV)的受保護的β?轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物中的氨基酸側(cè)鏈保護基脫保護；其中：R1和R3獨立地為氫、C1?C6烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基；R2和R4獨立地為氫或C1?C6烷基，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R5、R6和R7獨立地為氫或C1?C6烷基；Y選自氫、?NO2、?COOR8、?OC(R8)3、?SO3R8、和?SO2R8；每個R8為烷基或芳基；X選自O、N、S、P、Se、C、C1?C6亞烷基、SO、SO2以及NH；Z選自F、Cl、Br和I；R11和R13獨立地為氫或保護基；W1和W3獨立地為天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基，相應地減去在與R11和R13的連接位點處的氫原子；n為0、1、2、3、4或5；以及L2可以為H、NH2、OH、SH、COOH、NH?CH2?COOH、C1?C6烷基、或C1?C6芳基。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.06.22 US 61/663,3871.一種制備式(I)的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的方法，該方法包括以下步驟：(a)提供式(III)的受保護的線性模擬肽化合物；(b)在溶液相中通過分子內(nèi)的芳族親核取代反應使所述式(III)的受保護的線性模擬肽化合物環(huán)化以形成(IV)的受保護的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物(c)使在所述式(IV)的受保護的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物中的氨基酸側(cè)鏈保護基脫保護；其中：R1和R3獨立地為氫、C1-C6烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基；R2和R4獨立地為氫或C1-C6烷基，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R5、R6和R7獨立地為氫或C1-C6烷基；Y選自氫、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、和-SO2R8；每個R8為烷基或芳基；X選自O、N、S、P、Se、C、C1-C6亞烷基、SO、SO2以及NH；Z選自F、Cl、Br和I；R11和R13獨立地為氫或保護基；W1和W3獨立地為天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基，相應地減去在與R11和R13的連接位點處的氫原子；n為0、1、2、3、4或5；以及L2為H、NH2、OH、SH、COOH、NH-CH2-COOH、C1-C6烷基、或C1-C6芳基。2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述式(I)的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物具有14至16個環(huán)原子的大環(huán)形環(huán)。3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中R1和R3獨立地為兩種不同的氨基酸的側(cè)鏈取代基。4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中R1和R3獨立地為賴氨酸、谷氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、天冬酰胺、精氨酸或蘇氨酸的側(cè)鏈取代基。5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中R1和R3獨立地為谷氨酸或賴氨酸的側(cè)鏈取代基。6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中R1和R3獨立地為異亮氨酸或精氨酸的側(cè)鏈取代基。7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中R11和R13獨立地選自三氟乙酰基、甲酰基、乙酰基、叔-丁氧羰基(BOC)、環(huán)己基氧羰基、芴基-9-甲氧基-羰基(Fmoc)、芐氧基羰基(Cbz)、Cbz衍生物、三苯基、甲基、芐基、烯丙氧基羰基、叔丁基、烷基硅烷和烯丙基。8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中R1為谷氨酸的側(cè)鏈取代基，而R11為烯丙基或叔丁基。9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中R11為叔丁基。10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中R3為賴氨酸的側(cè)鏈取代基，而R13為芐氧基羰基、烯丙氧羰基或叔丁氧羰基(BOC)。11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中R13為叔丁氧羰基(BOC)。12.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中R2和R4獨立地為氫或C1-C6烷基。13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中R5、R6和R7為氫。14.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中X為O、S或NH。15.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中L2為NH-CH2-COOH。16.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中n為1。17.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中Y在相對于所述酰胺基的連接位點的間位處連接于所述式的苯環(huán)。18.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中Y為-NO2。19.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中Z在相對于所述酰胺基的連接位點的鄰位處連接到所述式的苯環(huán)。20.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中Z為F。21.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述式(III)的受保護的線性模擬肽化合物是在酸、堿或親核試劑的存在下從固相載體裂解式(II)的受保護的線性模擬肽化合物得到的，其中所述式(II)的受保護的線性模擬肽化合物具有以下結(jié)構(gòu)：其中L1是空位、NH、O、S、COO-、NH-CH2-COO-、C1-C6亞烷基、或C1-C6亞芳基；以及R12為氫或保護基。22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中R12是保護基。23.根據(jù)權利要求21的所述的方法，其中X為O，而R12為三苯甲基或叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)。24.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中X為S，而R12為三苯甲基。25.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中X為NH，而R12為4-甲基三苯甲基(Mtt)。26.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述式(II)的受保護的線性模擬肽化合物的所述裂解不會導致存在于式(II)中的任何受保護的官能團R11和R13的脫保護。27.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述式(II)的受保護的線性模擬肽化合物的所述裂解在溫和的酸性條件下進行。28.根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述溫和的酸性條件包括0.01％至50％(體積/體積)的三氟乙酸(TFA)。29.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述式(II)的受保護的線性模擬肽化合物的所述裂解在極性非質(zhì)子溶劑中進行。30.根據(jù)權利要求29所述的方法，其中所述極性非質(zhì)子溶劑包括二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃及其混合物。31.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述式(II)的受保護的線性模擬肽化合物的所述裂解進一步包括清除劑。32.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中所述清除劑包括三異丙基硅烷(TIS)、苯硫基甲烷、三烷基硅烷、或它們的混合物。33.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中所述清除劑包括三異丙基硅烷(TIS)。34.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中所述式(II)的受保護的線性模擬肽化合物的所述裂解在包含小于10％的體積比為介于1:1至1:5之間的TFA和TIS的混合物的溶液中進行。35.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述固相載體是包含官能團的樹脂，其選自2-氯三苯甲基氯(2-CTC)、4-羥甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MB...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：特里薩·拉馬，詹尼克·帕斯考，
申請(專利權)人：米梅奧亨制藥公司，
類型：發(fā)明
國別省市：加拿大;CA