一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)揭示了一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽及其制備方法，該利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽為結(jié)晶形式，可以作為藥物制劑加工工藝的原料。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽及其制備方法
本專利技術(shù)涉及一種藥用化合物的領(lǐng)域，具體涉及一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽及其制備方法。
技術(shù)介紹
利福霉素是首先從地中海擬無枝酸菌分離的一類天然產(chǎn)物，可以選擇性地與RNA聚合酶作用，抑制細(xì)菌DNA的轉(zhuǎn)錄過程；而喹嗪酮是一個(gè)近期發(fā)現(xiàn)的喹諾酮的等效異構(gòu)體，對DNA旋轉(zhuǎn)酶具有抑制作用。利福霉素和喹諾酮兩類抗菌藥物都在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-環(huán)丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-亞甲基]-利福霉素SV是一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子，目前是一個(gè)正在評價(jià)中的抗菌候選藥物，其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ：中國專利ZL200580031655.4“治療微生物感染的利福霉素衍生物”公開了化合物(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-環(huán)丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-亞甲基]-利福霉素SV及其制備方法和生物活性，但未公開該化合物的富馬酸鹽。藥物成鹽是改善藥物分子理化性質(zhì)、提高其成藥性的有效手段之一。例如藥物成鹽可以提高藥物溶解性、改善藥物的溶出度、提高藥物的生物利用度，因此研究及制備(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-環(huán)丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-亞甲基]-利福霉素SV的鹽型具有重要意義。成鹽藥物研制的關(guān)鍵在于選擇與藥物成鹽的酸或堿，而酸或堿的選擇需考慮其pKa值和安全性等因素。根據(jù)(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-環(huán)丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-亞甲基]-利福霉素SV的化學(xué)結(jié)構(gòu)，得出該化合物堿性基團(tuán)pKa值為8.65，酸性基團(tuán)pKa值為6.27，因此，該化合物在理論上既可以和酸形成鹽，也可以和堿形成鹽。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本專利技術(shù)的目的是提出一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽及其制備方法。本專利技術(shù)的目的將通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽，為(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-環(huán)丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-亞甲基]-利福霉素SV富馬酸鹽。優(yōu)選的，上述的一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽，其呈結(jié)晶形式。一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的制備方法，該方法包括以下步驟：一、將所述利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ加入四氫呋喃進(jìn)行溶解；二、將富馬酸加入步驟一的溶液中，持續(xù)攪拌至析出固體；三、分離出所述固體，并清洗，干燥后得到所述利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽。優(yōu)選的，上述的利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的制備方法，所述利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射圖譜如圖1。優(yōu)選的，上述的利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的制備方法，富馬酸與利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ成鹽摩爾比例為1:2。本專利技術(shù)提供了一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽及其制備方法，該富馬酸鹽的溶解度較游離態(tài)提高，有利于藥物制劑的加工和保存。以下便結(jié)合實(shí)施例附圖，對本專利技術(shù)的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步的詳述，以使本專利技術(shù)技術(shù)方案更易于理解、掌握。附圖說明圖1是本專利技術(shù)實(shí)施例1利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射圖譜；圖2是本專利技術(shù)實(shí)施例2四氫呋喃系統(tǒng)中鹽型篩選的X-射線粉末衍射圖譜之一；圖3是本專利技術(shù)實(shí)施例2四氫呋喃系統(tǒng)中鹽型篩選的X-射線粉末衍射圖譜之二；圖4是本專利技術(shù)實(shí)施例2四氫呋喃系統(tǒng)中鹽型篩選的X-射線粉末衍射圖譜之三；圖5是本專利技術(shù)實(shí)施例3利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽混懸振搖后固體的X-射線粉末衍射圖譜；圖6是本專利技術(shù)實(shí)施例4利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的1H-NMR核磁圖譜；圖7是本專利技術(shù)實(shí)施例4利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的1H-NMR核磁圖譜；圖8是本專利技術(shù)實(shí)施例4重結(jié)晶后利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的1H-NMR圖譜；圖9是本專利技術(shù)實(shí)施例6利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的差示掃描量熱儀(DSC)圖譜；圖10是本專利技術(shù)實(shí)施例7利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的熱重-質(zhì)譜聯(lián)用分析(TGA-MS)圖譜。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施例對本專利技術(shù)的方法進(jìn)行說明，但本專利技術(shù)并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。實(shí)施例1利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ室溫下近似溶解度的測定實(shí)驗(yàn)步驟：分別稱取約2mg利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子((R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-環(huán)丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-亞甲基]-利福霉素SV)的晶型Ⅰ(其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示)至1.5mL玻璃瓶中，室溫下逐步加入選定的溶劑(見表1)直至化合物完全溶解，實(shí)驗(yàn)是在室溫下采用手動(dòng)逐步稀釋加目測的方法進(jìn)行的，最終記錄加入的溶劑總體積，計(jì)算出化合物的近似溶解度，見表1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ在四氫呋喃中具有相對較好的溶解度，因此選擇四氫呋喃作為鹽型篩選的溶劑。表1室溫下利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ近似溶解度結(jié)果溶劑近似溶解度(mg/mL)異丙醇<2乙酸乙酯<2丙酮2～3水<2四氫呋喃66.7～100實(shí)施例2四氫呋喃體系中利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的篩選實(shí)驗(yàn)方法：以四氫呋喃作為溶劑，選取12種酸(見表2)與利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ進(jìn)行成鹽反應(yīng)。分別稱取150mg利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ至12個(gè)玻璃樣品瓶中，每份加入2.5mL四氫呋喃溶解樣品，根據(jù)利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子游離態(tài):酸或堿＝1:1的摩爾比例將選取的酸在一定劑量的四氫呋喃中溶解后緩慢加入樣品瓶中，室溫下持續(xù)攪拌24h。利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ也用同樣方法處理平行放置，作為對照品。24h后，將得到的所有溶液或混懸液在室溫下?lián)]干，得到固體。將得到的固體在偏光顯微鏡下觀察，若固體具有雙折射現(xiàn)象，則將其在40℃下過夜真空干燥，并進(jìn)行X-射線粉末衍射分析。利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的晶型Ⅰ對照品也是在室溫下?lián)]干得到的固體。為了確認(rèn)得到的固體為反應(yīng)生成的鹽而非加入的固體酸或者利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子游離態(tài)的多晶型，所得到的固體與對照品(利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的四氫呋喃溶液揮發(fā)后得到的固體)或者固體酸堿的晶型進(jìn)行比對，四氫呋喃體系鹽篩選中的現(xiàn)象及晶型結(jié)果見表2，四氫呋喃系統(tǒng)中鹽型篩選的X-射線粉末衍射圖譜結(jié)果如圖2-圖4所示。表2四氫呋喃體系鹽篩選中的現(xiàn)象及晶型結(jié)果由偏光顯微鏡及X-射線粉末衍射結(jié)果可以看出，與富馬酸反應(yīng)得到的固體和利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子游離態(tài)晶型以及相應(yīng)的固體酸都不同，說明該反應(yīng)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種利福霉素?喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽，為(R)?3?[(4?{1?[1?(3?羧基?1?環(huán)丙基?7?氟?9?甲基?4?氧代?4H?喹嗪?8?基)?吡咯烷?3?基?環(huán)丙基]?甲氨基}?哌啶?1?基亞氨基)?亞甲基]?利福霉素SV富馬酸鹽。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽，為(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-環(huán)丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-亞甲基]-利福霉素SV富馬酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽，其呈結(jié)晶形式。3.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的利福霉素-喹嗪酮雙靶標(biāo)分子的富馬酸鹽的制備方法，其特征在于，該...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬振坤，張?zhí)煸?/a>，王曉梅，
申請(專利權(quán))人：丹諾醫(yī)藥蘇州有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32