一種枸櫞酸西地那非掩味制劑制造技術

本發明專利技術公開了一種枸櫞酸西地那非掩味制劑及其制備方法，所述枸櫞酸西地那非掩味制劑至少含有基于片劑總重量15%-30%的枸櫞酸西地那非、30%-65%的羥丙基纖維素、15%-20%山崳酸甘油酯；所述制備方法包括將處方量的枸櫞酸西地那非與羥丙基纖維素混合制成熔融分散體，再切割成顆粒，該顆粒與山崳酸甘油酯共同研磨后，與其他輔料混合均勻，壓制成可供口服的片劑。

【技術實現步驟摘要】
一種枸櫞酸西地那非掩味制劑
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種枸櫞酸西地那非掩味制劑及其制備方法。
技術介紹
枸櫞酸西地那非是治療勃起功能障礙（ED）的口服藥，是一種對環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。作用機制：陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶導致環磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內平滑肌松弛，血液充盈。西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中（包括血小板、血管和內臟平滑肌、骨骼肌），表達低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強一氧化氮(NO)－cGMP途徑，升高cGMP水平而導致陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。另外，西地那非也用于治療肺動脈高壓，不分性別。枸櫞酸西地那非為白色至類白色結晶性粉末，味極苦，微溶于水、甲醇，幾乎不溶于乙腈、乙醇或乙醚。其上市劑型為片劑。對于有吞咽障礙或困難的患者、老年患者或取水不便的患者，此片劑的臨床應用受到了部分或完全的限制。另外，枸櫞酸西地那非片有著較大的片形和片重。經測定可知，市售的枸櫞酸西地那非片（規格0.1g，輝瑞制藥有限公司）為菱形雙凸的片劑，其長和寬分別為14.5mm和11.0mm，更加重了患者吞服的困難，影響了其臨床適應性。因此，為了改善上述問題，需要研制和開發方便臨床應用的新劑型，例如口腔崩解片。口腔崩解片不需飲水或只需很少量水即可崩解釋放藥物，無需咀嚼，在口腔中遇唾液即崩解、釋放，為有吞咽障礙或困難的患者、老年患者或取水不便的患者用藥提供了很大的方便。類似的制劑已見于報道。專利201310011700.6公開了一種含有枸櫞酸西地那非和PD-1型預膠化淀粉的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物在于37℃水中可在15秒至30秒內完全崩解，且能通過600～710μm的篩網。專利200810166942.1公開了一種含有稀釋劑的枸櫞酸西地那非口腔崩解片。專利200810097300.0、200610009940.2分別公開了枸櫞酸西地那非舌下含片。但是，研究中發現根據已公開的枸櫞酸西地那非口腔崩解片或舌下含片的處方和制備方法制成的制劑，并不能完全掩蓋主要枸櫞酸西地那非的不良味道，盡管處方中加入了種類繁多的甜味劑和矯味劑，但在口服中均或多或少的體現出主藥的苦味，很大程度上影響了該制劑的口感，限制了臨床適應性和耐受性。這是因為，枸櫞酸西地那非具有極苦的苦味，且規格較大（含枸櫞酸西地那非140.5mg/片），通過常規的輔料稀釋、矯味劑等掩味方法，很難實現完全的、良好的掩味。
技術實現思路
本專利技術的一個目的是提供一種枸櫞酸西地那非掩味制劑，至少含有基于片劑總重量15%-30%的枸櫞酸西地那非、基于片劑總重量30%-65%的作為掩味劑的羥丙基纖維素（HPC）、基于片劑總重量15%-20%山崳酸甘油酯。優選地，枸櫞酸西地那非占處方總量的17.5%～25.0%，更優選為22.5%；HPC占處方組成的40.0%～55.0%，更優選為48.0%，HPC可選自商品名為KlucelTM的市售產品，優選自KlucelTMELF、KlucelTMEF、KlucelTMLF和KlucelTMJF中的一種或幾種；山崳酸甘油酯占處方組成的17.5%。本專利技術所述的枸櫞酸西地那非掩味制劑，還包括藥學上可接受的輔料成分，包括基于片劑總重量3%-21%的填充劑、0.5%-4.0%的崩解劑、0.2%-1.0%的矯味劑、0.5%-1.5%的潤滑劑，其中所述填充劑為選自木糖醇、山梨醇和甘露醇中的一種或多種，所述崩解劑為選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和交聯聚維酮中的一種或多種，所述矯味劑為選自薄荷香精和檸檬香精中的一種或兩種，所述潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。上述輔料成份中，填充劑優選8.0%，崩解劑優選2.5%，矯味劑優選0.5%，潤滑劑優選1.0%。本專利技術所述的枸櫞酸西地那非掩味制劑，由下述方法制備而成：（1）將處方量的枸櫞酸西地那非與羥丙基纖維素混合，制成熔融分散體；（2）熔融分散體被切割破碎成直徑約1mm的顆粒后與山崳酸甘油酯混合；（3）研磨混合物，得研磨顆粒（4）將研磨與藥學上可接受的輔料成分混合、壓片。進一步地，步驟（1）中枸櫞酸西地那非與羥丙基纖維素的混合物在帶有加熱裝置的雙螺桿擠出機中進行處理，通過量為1kg/h，在通過過程中溫度由20℃逐漸升高至170℃～200℃，最后在直徑2mm的出料嘴處擠出；步驟（3）中研磨混合物再過20目篩得研磨顆粒。進一步地，上述制備方法為：稱取處方量的枸櫞酸西地那非與HPC混合均勻，置于雙螺桿擠出機中，通過量為1kg/h，在通過過程中溫度由20℃逐漸升高至180℃，最后在直徑2mm的出料嘴處擠出，所得的熔融分散體絲束被切割破碎成直徑約1mm的顆粒，將顆粒與山崳酸甘油酯混合，將此混合物置于沖擊研磨機中研磨，通過20目篩，得研磨顆粒；上述研磨顆粒與處方量的填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑混合均勻，再壓制成可供口服的片劑。本專利技術中，熔融分散體與山崳酸甘油酯共研磨是關鍵，熔融分散體與山崳酸甘油酯共同研磨使山崳酸甘油酯充分分散于熔融分散體顆粒的表面，強化了掩味效果，而HPC不僅是熔融分散的介質，也起到掩味作用，以此為基礎制成的片劑已完全消除了該制劑在口服時所可能遇到的苦味和不良口感。附圖說明圖1是枸櫞酸西地那非熔融分散體掩味制劑在純水中的溶出曲線對比。具體實施方式結合以下實施例可以更充分地理解本專利技術提供的技術方案。這些實施例意圖對本專利技術提供的藥物組合物和劑型進行說明，但不以任何方式限制。以下實施例所使用的原料和設備除特別說明，均為普通市售。雙螺桿熔融擠出機型號及生產商：ME-D16，深圳市信宜特科技有限公司【實施例1】枸櫞酸西地那非熔融分散體-共研磨物掩味制劑及其制備方法處方：*相當于西地那非游離堿100mg，與“制劑規格：0.1g”含義相同。下同。制備方法：稱取處方量的枸櫞酸西地那非與HPC混合均勻，置于雙螺桿擠出機中，通過量為1kg/h，在通過過程中溫度由20℃逐漸升高至180℃，最后在直徑2mm的出料嘴處擠出，所得的熔融分散體絲束被切割破碎成直徑約1mm的顆粒。上述顆粒與山崳酸甘油酯混合，將此混合物置于沖擊研磨機中研磨，再通過20目篩，得研磨顆粒；上述研磨顆粒與處方量的木糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、檸檬香精置于V形混合機中混合10min，再加入硬脂酸鎂混合3min，中間體經檢驗合格后，壓制成直徑12mm的圓形片劑。以鋁箔和聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯復合硬片（PVC/PVDC）進行復合包裝，經檢驗合格后裝盒即得成品。【實施例2】枸櫞酸西地那非熔融分散體-共研磨物掩味制劑及其制備方法處方：成分類別含量(mg/片)百分含量(%)枸櫞酸西地那非主藥35.115.0HPC(KlucelTMELF)稀釋劑/掩味劑140.660.0山崳酸甘油酯掩味劑35.115.0甘露醇填充劑/掩味劑18.07.7羧甲基淀粉鈉崩解劑2.41.0薄荷香精矯味劑0.70.3硬脂酸鎂潤滑劑2.41.0合計234.3mg100.0制備方法：稱取處本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種枸櫞酸西地那非制劑，其特征在于，至少含有基于片劑總重量15%?30%的枸櫞酸西地那非、30%?65%的羥丙基纖維素、15%?20%山崳酸甘油酯。

【技術特征摘要】
1.一種枸櫞酸西地那非制劑，其特征在于，至少含有基于片劑總重量15％-30％的枸櫞酸西地那非、30％-65％的羥丙基纖維素、15％-20％山崳酸甘油酯；所述枸櫞酸西地那非制劑由以下方法制備而成：(1)將處方量的枸櫞酸西地那非與羥丙基纖維素混合，制成熔融分散體；(2)熔融分散體被切割破碎成顆粒后與山崳酸甘油酯混合；(3)研磨混合物，得研磨顆粒(4)將研磨顆粒與藥學上可接受的輔料成分混合、壓片。2.如權利要求1所述的枸櫞酸西地那非制劑，其特征在于，至少含有基于片劑總重量17.5％-25％的枸櫞酸西地那非、42％-55％的羥丙基纖維素、17.5％山崳酸甘油酯。3.如權利要求2所述的枸櫞酸西地那非制劑，其特征在于，至少含有基于片劑總重量22.5％的枸櫞酸西地那非、48％的羥丙基纖維素。4.如權利要求1所述的枸櫞酸西地那非制劑，其特征在于所述制劑還包括藥學上可接受的輔料成分，包括基于片劑總重量3％-21％的填充劑、0.5％-4.0％的崩解劑、0.2％-1.0％的矯味劑、0.5％-1.5％的潤滑劑。5.如權利要求2所述的枸櫞酸西地那非制劑，其特征在于所述制劑還包括藥學上可接受的輔料成分，包括基于片劑總重量5％-12％的填充劑、2.5％的崩解劑、0.5％的矯味劑、1％的潤滑劑。6.如權利要求4或5所述的枸櫞酸西地那非制劑，其特征...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李寧，王志國，崔婧，王麗麗，楊經安，劉小柔，王菲，劉碧秀，
申請(專利權)人：深圳海王藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44