一種頭孢呋辛酯片劑組合物及其制備方法技術

本發明專利技術屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種頭孢呋辛酯片劑，由下列組分制成：頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、硬脂酸，該片劑以對安全性影響大的高分子聚合物雜質作為主要質量控制指標，結果表明得到的制劑具有良好穩定性。

【技術實現步驟摘要】
一種頭孢呋辛酯片劑組合物及其制備方法
本專利技術屬于藥物
，具體涉及一種頭孢呋辛酯片劑組合物。
技術介紹
頭孢呋辛酯，化學名為(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯，其為頭孢呋辛的前體藥，作用機制為抑制細菌細胞壁合成，使細菌不能繁殖。本品具有廣譜抗菌作用，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、甲氧西林敏感株、卡他莫拉菌、淋球菌、流感嗜血桿菌等有強大抗菌作用，對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌屬等腸桿菌科細菌亦有良好作用，但綠膿桿菌及其他假單胞菌屬，不動桿菌屬及腸球菌屬等對本品均耐藥。頭孢呋辛酯適應癥為用于敏感細菌造成的感染的治療，下呼吸道感染：如急性支氣管炎及慢性支氣管炎急性發作和肺炎；上呼吸道感染：包括耳、鼻、咽喉感染，如中耳炎、鼻竇炎、扁桃體炎及咽炎；皮膚及軟組織感染：如癤病，膿皮病和膿皰病；淋病：急性無并發癥的淋球菌性尿道炎和子宮頸炎。頭孢呋辛酯片為目前常用劑型。頭孢呋辛酯片一般采用干法制粒，原因為頭孢呋辛酯粘性較大、潮濕環境下易發生凝膠化，而現有技術也有采用濕法制粒方法制備片劑的，如CN101120929A公開了一種濕法制備片劑的方法；另外頭孢呋辛酯屬于β內酰胺類抗生素，對濕熱不穩定，且頭孢呋辛酯為不穩定的無定形粉末，質量受各種因素影響，目前中國藥典對于片劑有關物質的控制包括4個指標，包括Δ3異構體、E異構體、其它單個雜質峰和總雜質峰，檢索現有技術可以發現，大量頭孢呋辛酯制劑的研究也主要集中在對藥物含量和溶出的穩定性方面。而最新研究表明：頭孢呋辛酯的主要副作用為過敏，甚至會引發過敏性休克，而致使頭孢呋辛酯出現過敏反應的原因并非藥物本身，而是藥物中存在的高分子聚合物(參見《亞太傳統醫藥》，HPLC法測定頭孢呋辛酯中高分子聚合物含量，2014年2月，第10卷第2期)，文獻(《今日藥學》，頭孢呋辛酯及頭孢呋辛酯片有關物質II考察方法研究，2013年06月第33卷第6期)也認為目前2010版藥典有關物質檢測主要針對的是小分子雜質，未對高分子雜質進行控制，而抗生素過敏主要是和其中的高分子雜質有關。上述文獻也指出配置的頭孢呋辛酯溶液放置過程中高分子雜質會顯著增加。由此可見，目前的制劑由于未考察和控制高分子雜質的狀況，可能給臨床應用帶來安全隱患。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種安全性好且穩定的頭孢呋辛酯片，本專利技術的制劑在制劑研究中對其高分子雜質進行了針對性篩選和考察，得到的制劑處方能最大程度保證制劑臨床使用的安全。本專利技術的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于由下列重量份的組分制成：頭孢呋辛酯200-300份，低取代羥丙纖維素18-22份，十二烷基硫酸鈉8-12份，微晶纖維素80-120份，交聯聚維酮30-40份，羧甲淀粉鈉12-18份，硬脂酸4-6份。其特征在于頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素60-90份、交聯聚維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素和羧甲淀粉鈉，硬脂酸外加。本專利技術的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于優選由下列重量份的組分制成：頭孢呋辛酯250份，低取代羥丙纖維素20份，十二烷基硫酸鈉10份，微晶纖維素100份，交聯聚維酮35份，羧甲淀粉鈉15份，硬脂酸5份。制備中頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素75份、交聯聚維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素和羧甲淀粉鈉，硬脂酸外加。本專利技術的頭孢呋辛酯片劑組合物，優選由下列重量份的組分制成：頭孢呋辛酯250g，低取代羥丙纖維素20g，十二烷基硫酸鈉10g，微晶纖維素100g，交聯聚維酮35g，羧甲淀粉鈉15g，硬脂酸5g，共制備成1000片。制備中頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素75g、交聯聚維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素和羧甲淀粉鈉，硬脂酸外加。上述頭孢呋辛酯片劑組合物，還進一步包含包衣層。前述頭孢呋辛酯片劑組合物的制備方法，包含如下步驟：1)取低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、內加微晶纖維素、交聯聚維酮過80目篩，再加入頭孢呋辛酯，混合；2)加入干法制粒機中軋輥成片、制粒、整粒、通過3號篩網；3)過24目篩去粗顆粒，再過60目篩去細顆粒，得到顆粒；4)取外加微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸過80目篩，與顆粒混合均勻、壓片。5)可進一步包括包衣步驟。本申請通過大量處方篩選、比較，發現頭孢呋辛酯片高分子雜質在制劑放置過程有明顯變化，處方的變化對其有直接影響，而且很多現有制劑中高分子雜質都有明顯增加，而本申請篩選的處方能有效防止高分子雜質的明顯增多，同時其得到的制劑其他質量指標也符合要求，能同時保證制劑的安全和穩定，本申請處方綜合考慮到藥物的溶出、含量確定了其基本組成，在此基礎上考察其高分子雜質和處方的關系，并意外發現了本申請制劑的特定處方。制備實施例實施例1制備方法：1)取低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素75g、交聯聚維酮過80目篩，再加入頭孢呋辛酯，混合；2)加入干法制粒機中軋輥成片、制粒、整粒、通過3號篩網；3)過24目篩去粗顆粒，再過60目篩去細顆粒，得到顆粒；4)取外加微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸過80目篩，與顆粒混合均勻、壓片；5)包衣。實施例2制備方法：參照實施例1方法比較實施例1參照本申請實施例1的片劑組成和方法制備，硬脂酸改為硬脂酸鎂。比較實施例2參照本申請實施例1的片劑組成和方法制備，硬脂酸改為滑石粉。比較實施例3參照本申請實施例1的片劑組成和方法制備，十二烷基硫酸鈉改為PEG4000。比較實施例4參照本申請實施例1的片劑組成和方法制備，十二烷基硫酸鈉改為泊洛沙姆188。比較實施例5參照本申請實施例1的片劑組成和方法制備，硬脂酸改為固體石蠟。將上述樣品在40℃、相對濕度75％條件下進行加速試驗，并測定上述制備樣品的高分子雜質變化情況(測定方法參照文獻方法，《亞太傳統醫藥》，HPLC法測定頭孢呋辛酯中高分子聚合物含量，2014年2月，第10卷第2期)，結果見下表：結果表明改變片劑處方中增溶劑或潤滑劑的任意一種的種類時，片劑的高分子雜質在加速試驗中都會變得不穩定，其給臨床使用帶來安全隱患，而當使用本申請的十二烷基硫酸鈉和硬脂酸的組合時，其特定整體組成的處方使得制劑中的高分子雜質十分穩定，比較結果表明包含十二烷基硫酸鈉和硬脂酸的組合的片劑處方整體產生了預料不到的協同作用。另外為了進一步確定本申請制劑的整體穩定性，按照現在藥典頭孢呋辛酯片的質量標準的相關規定測定了本申請實施例1制劑加速過程中的含量、溶出和總雜質含量，結果見下表：結果表明本申請制劑加速試驗過程中含量和溶出也基本沒有變化，而有關物質總雜質也基本保持穩定(藥典規定不得大于4.5％)，表明其它雜質也基本沒有變化，制劑穩定性良好。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于由下列重量份的組分制成：頭孢呋辛酯200?300份，低取代羥丙纖維素18?22份，十二烷基硫酸鈉8?12份，微晶纖維素80?120份，交聯聚維酮30?40份，羧甲淀粉鈉12?18份，硬脂酸4?6份。

【技術特征摘要】
1.一種頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于由下列重量的組分制成：頭孢呋辛酯250g，低取代羥丙纖維素20，十二烷基硫酸鈉3g，微晶纖維素100g，交聯聚維酮35g，羧甲淀粉鈉15g，硬脂酸5g；其制備方法為：1)取低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張信中，周凱，李紅春，
申請(專利權)人：北京京豐制藥集團有限公司，
類型：發明
國別省市：北京;11