一種金納米蒽環類藥物結合物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術是有關于一種新穎的金納米蒽環類藥物結合物的設計和構建。該金納米蒽環類藥物結合物是以金納米為內核，二氫硫辛酸為連接臂，蒽環類藥物為所載藥物，親水性聚合物為生物相容性分子構成，其能提高蒽環類藥物的半衰期，增加藥物單位體積濃度，對酸性pH敏感，改善藥物的生物利用度和藥物代謝動力學性質。本發明專利技術公開了金納米蒽環類藥物結合物各構成部分的制備方法，結合物的制備方法，藥物體外釋放特性，及藥物傳遞應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于生物醫藥技術和納米科技領域，具體涉及一種新穎的金納米蒽環類藥 物結合物的設計和構建。該金納米蒽環類藥物結合物是以金納米為內核，二氫硫辛酸為連 接臂，蒽環類藥物為所載藥物，親水性聚合物為生物相容性分子構成，其能提高蒽環類藥物 的半衰期，增加藥物單位體積濃度，對酸性pH敏感，改善藥物的生物利用度和藥物代謝動 力學性質，可用于靜脈注射腫瘤診斷及治療研究。
技術介紹
近二十年來，納米藥物傳輸系統已經成為藥物學領域的一個研究熱點，其可以很 好的解決一些藥物在臨床應用中存在的諸多問題，如水溶性差、穩定性差、生物利用度低、 體內半衰期和作用時間短、體內分布差和毒副作用大等。而納米載體在藥物傳遞中的應用， 給人們研究藥物的靶向傳遞提供了新的思路。 金納米粒子（gold nanoparticles，GNPs，本專利技術中用A表示）是單質金的微小粒 子，直徑在Ι-lOOnm，是一種穩定且生物相容的金屬納米粒子，其具有特殊的物理化學和光 學性質，近十年來成為生物醫學領域中藥物制劑材料應用研究的熱點之一。由于金納米具 有特殊的物理及化學特性，其在傳遞及負載藥物方面具有一定的優勢：（一）金納米內核是 惰性無毒物質具有良好的生物相容性；（二）金納米粒易于制備，在不同的條件下，可制備 粒徑為1~150nm金納米粒；（三）金納米表面可被多種官能團修飾，而具有不同的應用 功能；（四）鑒于金納米特殊的物理、化學和生物學性質，其可選擇性地控制藥物的傳遞和 釋放。當以金納米作為載體時，治療物質在體內的釋放可以通過內部刺激（如谷胱甘肽或 pH)，或外部刺激（如光照）來實現。（五）金納米具有特殊的光散射性質，熒光性質以及光 致熱療性質，其在腫瘤診斷及治療方向已開始有較深入的研究。 蒽環類藥物（Anthracyclines，本專利技術中用D表示），包括阿霉素，表阿霉素，柔紅 霉素，伊達比星等（結構如下式所示），是一類來源于波賽鏈霉菌青灰變種的化療藥物，它 們能夠治療的癌癥種類比任何其他類型的化療藥物都要多，并且使用它們的化療是目前最 有效的抗癌療法之一，可用于治療的癌癥包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和肺 癌等。但這類藥物的毒副作用較大，半衰期短等問題限制了其應用，而親水性聚合物一般是 生物相容性高分子化合物（本專利技術中用P表示），其能改善藥物的水溶性，增加藥物在體內 的循環時間等優點。【主權項】1. 一種金納米蒽環類藥物結合物，其特征在于以金納米粒子為內核，蒽環類藥物巰基 衍生物和親水性合物生物相容性配體為外殼,通過S-Au共價鍵與金納米粒子內核結合組 成金納米蒽環類藥物結合物，其粒徑小于50nm。2. 根據權利要求1所述的金納米蒽環類藥物結合物，其特征在于金納米粒子的制備采 用檸檬酸鈉為穩定劑的硼氫化鈉還原法，制備的金納米粒子尺寸在2~5nm范圍內。3. 根據權利要求1所述的蒽環類藥物結合物，所述的蒽環類藥物的衍生化選自同時具 有可修飾的羰基和氨基的蒽環類化合物，可選自阿霉素，表阿霉素，柔紅霉素，伊達比星。4. 根據權利要求1所述的蒽環類藥物巰基衍生物，其特征在于在蒽環類藥物的羰基與 硫辛酸酰肼形成PH敏感的腙鍵，獲得硫辛酸化的蒽環藥物衍生物，硫辛酸的二硫鍵在硼氫 化鈉的還原作用下生成兩個巰基功能團。5. 根據權利要求1所述的蒽環類藥物巰基衍生物，其特征在于在蒽環類藥物的氨基與 功能化的親水性聚合物分子結合，親水性聚合物的功能基團可與氨基形成共價鍵，如羧基、 酰氯等。6. 根據權利要求6所述的蒽環類藥物巰基衍生物，其特征在于親水性聚合物生物相容 性配體選自不同分子量的聚乙二醇，單甲氧基聚乙二醇，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚丙烯酰胺。7. 根據權利要求1所述的金納米蒽環類藥物結合物的制備方法，其特征在于金納米粒 子、蒽環類藥物巰基衍生物、親水性聚合物生物相容性配體在水相、或有機相單相體系、或 互溶的雙相體系內，室溫攪拌1~5小時后，經去離子水透析獲得結合物溶液，再經冷凍干 燥獲得結合物粉末。8. 根據權利要求1所述的金納米蒽環類藥物結合物，其特征在于還含有藥學上可接受 的載體或賦形劑。【專利摘要】本專利技術是有關于一種新穎的金納米蒽環類藥物結合物的設計和構建。該金納米蒽環類藥物結合物是以金納米為內核，二氫硫辛酸為連接臂，蒽環類藥物為所載藥物，親水性聚合物為生物相容性分子構成，其能提高蒽環類藥物的半衰期，增加藥物單位體積濃度，對酸性pH敏感，改善藥物的生物利用度和藥物代謝動力學性質。本專利技術公開了金納米蒽環類藥物結合物各構成部分的制備方法，結合物的制備方法，藥物體外釋放特性，及藥物傳遞應用。【IPC分類】A61K47-48, A61P35-00, A61K31-704【公開號】CN104689331【申請號】CN201410246681【專利技術人】丁婭, 張燦, 張文婕, 耿冬冬, 梁娟娟 【申請人】中國藥科大學【公開日】2015年6月10日【申請日】2014年6月3日本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種金納米蒽環類藥物結合物，其特征在于以金納米粒子為內核，蒽環類藥物巰基衍生物和親水性合物生物相容性配體為外殼，通過S?Au共價鍵與金納米粒子內核結合組成金納米蒽環類藥物結合物，其粒徑小于50nm。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：丁婭，張燦，張文婕，耿冬冬，梁娟娟，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：江蘇;32