用于治療病毒性感染的大環嘌呤制造技術

本發明專利技術涉及具有化學式(I)的大環嘌呤衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們在治療病毒性感染中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及大環嘌呤衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們在治療病毒性感染中的用途。本專利技術涉及大環嘌呤衍生物在治療病毒性感染、免疫或炎性病癥中的用途，由此涉及toll樣受體(TLR)的調節或激動作用。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白質，其特征在于一種細胞外富含亮氨酸的結構域以及包含一個保守區的細胞質延伸部分。先天免疫系統可以經由在某些類型的免疫細胞的細胞表面上表達的這些TLR來識別病原體相關分子模式。外來病原體的識別活化了細胞因子的產生以及在吞噬細胞上的共刺激分子的上調。這導致T細胞行為的調節。據估計大部分哺乳動物物種具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經在人類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(即TLR1至TLR13)，并且已經在其他哺乳動物物種中發現許多它們的等價型。然而，在人類中發現的某些TLR的等價型并不存在于所有哺乳動物中。例如，一種編碼類似于人類中TLR10的蛋白質的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現出過去在某位點被一種反轉錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達TLR11、TLR12以及TLR13，它們均不存在于人類中。其他的哺乳動物可以表達尚未在人類中發現的TLR。其他的非哺乳動物物種可以具有與哺乳動物不同的TLR，如TLR14(其在東方鲀(Takifugu?pufferfish)中發現)所證實的。這可以使得使用實驗動物作為人類先天免疫模型的方法復雜化。對于toll樣受體的詳細綜述參見以下雜志論文。Hoffmann,J.A(霍夫曼，J.A)Nature(《自然》)426，33-38頁，2003；Akira,S.(阿基拉，S)、Takeda,K.(竹田，K)和Kaisho,T.(貝少，T)Annual?Rev.Immunology(《免疫學年鑒》)，21，335-376頁，2003；Ulevitch,R.J.(尤勒維奇，R.J.)Nature?Reviews:Immunology(《自然綜述：免疫學》)4，512-520，2004頁。先前已經描述了對Toll樣受體顯示有活性的化合物，如WO?2006/117670中的嘌呤衍生物、WO?98/01448和WO?99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO?2009/067081中的嘧啶。然而，存在一種強烈的對于新穎Toll樣受體調節物的需要，這些調節物與現有技術的化合物相比具有優選的選擇性、更高的效力、更高的新陳代謝穩定性以及改進的安全性。在治療某些病毒性感染時，如同對于丙型肝炎病毒(HCV)的情況,可以給予干擾素(IFN-α)的定期注射。更多信息參見Fried(弗萊德)等人，Peginterferon-alfa?plus?ribavirin?for?chronic?hepatitis?C?virus?infection(用于慢性丙型肝炎病毒感染的聚乙二醇干擾素-α外加利巴韋林)，NEnglJMed(《新英格蘭醫學雜志》)2002；347:975-82。可口服利用的小分子IFN誘導物提供了降低的免疫原性以及給予便利性的潛在優勢。因此，新穎的IFN誘導物是用于治療病毒性感染的潛在有效的新藥物類別。有關具有抗病毒效果的小分子IFN誘導物的文獻的一個實例，參見De?Clercq,E.(德克拉克，E.)；Descamps,J.(迪斯卡帕斯，J.)；De?Somer,P.(德索梅爾，P.)Science(《科學》)1978,200,563-565。在治療某些類型的癌癥中還將IFN-α與其他藥物組合給予(參見例如Eur.J.Cancer(《歐洲癌癥雜志》)46,2849–57，以及Cancer?Res.(《癌癥研究》)1992,52,1056)。由于TLR?7/8激動劑誘導顯著的Th1應答的能力，它們也是感興趣的疫苗佐劑(參見例如Hum.Vaccines(《人類疫苗》)2010,6,1-14；和Hum.Vaccines(《人類疫苗》)2009,5,381-394)。根據本專利技術提供了一種具有化學式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X為氧、氮、硫或Y表示芳族環或包含至少一個氮的雜環，該芳族環或雜環任選地被獨立地選自以下的一個或多個取代基取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或鹵素，Z表示C1-10飽和或不飽和烷基，該烷基任選地被烷基或烷基羥基取代；或Z表示C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-或C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-10烷基-O-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代，或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代。本專利技術的部分還為那些具有化學式(I)的化合物，其中X為O、N-C1-4烷基、NH、S或Y表示芳族環或包含至少一個氮的雜環，該芳族環或雜環任選地被獨立地選自以下的一個或多個取代基取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、鹵素、C(O)NH-C1-6烷基、NH(CO)-C1-6烷基、CN、NH-C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2、C(O)-C1-6烷基或OH，Z表示C1-10飽和或不飽和烷基，該烷基任選地被烷基或烷基羥基或OH取代；或Z表示C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-或C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-6烷基-NCH3-C(O)-C1-6烷基-或C1-6烷基-NCH3-C(O)-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-或C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-6烷基-C(O)-NCH3-C1-6烷基-或C1-6烷基-C(O)-NCH3-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-10烷基-O-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基或OH取代；或Z表示C1-10烷基-NH-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基或OH取代；或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基或OH取代；或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基或OH取代。根據本專利技術本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有化學式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X為氧、氮、硫或Y表示芳族環或包含至少一個氮的雜環，該芳族環或雜環任選地被獨立地選自以下的一個或多個取代基取代：C1?6烷基、C1?4烷氧基、三氟甲基或鹵素，Z表示C1?10飽和或不飽和烷基，該烷基任選地被烷基或烷基羥基取代；或Z表示C1?6烷基?NH?C(O)?C1?6烷基?或C1?6烷基?NH?C(O)?C1?6烷基?O?；或Z表示C1?10烷基?O?，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代，或Z表示C1?6烷基?O?C1?6烷基?，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代或Z表示C1?6烷基?O?C1?6烷基?O?，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.07.13 EP 12176330.41.一種具有化學式(I)的化合物
及其藥學上可接受的鹽，其中
X為氧、氮、硫或
Y表示芳族環或包含至少一個氮的雜環，該芳族環或雜環任選地
被獨立地選自以下的一個或多個取代基取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、
三氟甲基或鹵素，
Z表示C1-10飽和或不飽和烷基，該烷基任選地被烷基或烷基羥基
取代；
或Z表示C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-或C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-O-；
或Z表示C1-10烷基-O-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且
可以任選地被烷基或烷基羥基取代，
或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中所述烷基是飽和的或不飽和
的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代<...

【專利技術屬性】
技術研發人員：JF邦范蒂，JMC方蒂，P米勒，FMM道布勒特，PJMB拉博伊斯森，EPA阿瑙特，
申請(專利權)人：愛爾蘭詹森研發公司，
類型：發明
國別省市：愛爾蘭;IE