含有吡啶基氰基胍的藥物組合物及其制備和應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了吡啶基氰基胍與環(huán)糊精衍生物形成的組合物，該組合物大大提高了吡啶基氰基胍化合物在水性溶液中的溶解度。本發(fā)明專利技術(shù)公開了上述組合物的制備方法：吡啶基氰基胍化合物的溶液，與環(huán)糊精衍生物，或含有環(huán)糊精衍生物的溶液，混合后除去溶劑。本發(fā)明專利技術(shù)還公開了組合物在制備用于治療細(xì)胞增殖異常引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
專利
本專利技術(shù)涉及吡啶基氰基胍的藥物組合物，其制備方法和應(yīng)用。專利技術(shù)背景最初發(fā)現(xiàn)吡啶基氰基胍如吡那地爾(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)是鉀通道開放劑，并因此被開發(fā)成為抗高血壓藥。若吡那地爾的側(cè)鏈被更長的含芳基側(cè)鏈替代，則失去抗高血壓活性，但是另一方面卻發(fā)現(xiàn)該化合物口服施用時在帶有Yoshida腹水瘤的大鼠模型中具有抗腫瘤活性。具有抗增殖活性的不同類的吡啶基氰基胍公開于例如EP660823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561、WO98/54146、WO2002/094813、US5696140中。該類化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(SAR)在C.Schou等人，Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry?Letters?7(24)，1997，3095-3100中進(jìn)行了討論，其中在體外試驗了許多吡啶基氰基胍對不同的人肺癌和乳腺癌細(xì)胞系以及對正常人成纖維細(xì)胞的抗增殖效果。還用帶有人肺癌腫瘤異種移植的裸鼠對這些化合物進(jìn)行了體內(nèi)試驗。根據(jù)SAR分析，選出了具有高的體外抗增殖活性和在裸鼠模型中具有強(qiáng)效抗腫瘤活性的特定化合物(N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)。P-J?V?Hjarnaa等人，Cancer?Res.59，1999，5751-5757中報道了化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍在體外和體內(nèi)試驗中的進(jìn)一步的試驗結(jié)果。該化合物顯示出與作為參比的細(xì)胞生長抑制劑柔紅霉素和紫杉醇相當(dāng)?shù)捏w外效力，同時還顯示出對正常人內(nèi)皮細(xì)胞的明顯更低的抗增殖活性。在用移植了人腫瘤細(xì)胞的裸鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗中，該化合物顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，還可對抗常規(guī)抗腫瘤藥如紫杉醇有耐藥性的腫瘤細(xì)胞。雖然如以上所述的那樣，吡啶基氰基胍是前景良好的抗腫瘤藥物，具有非常值得關(guān)注的抗腫瘤活性，但是它們具有高度的親脂性，是難溶性化合物，CN01819244.0中公開了N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍在水中的溶解度為0.0002mg/ml，通常只能用于口服。然而，許多癌癥患者由于其所患疾病而非常虛弱以至于口服施用藥物時在患者的依從性方面存在很大問題。而提高難溶性化合物溶解度的一個比較通常的做法是制備成水溶性的前藥，WO2003/097602、WO2003/097601以及WO2002/042265中公開了吡啶基氰基胍的前藥。自從1903年S.Dentin首次從發(fā)酵液成功得到β-環(huán)糊精(β-CD)以來，研究人員在環(huán)糊精的制備、性質(zhì)和應(yīng)用等方面取得了巨大的進(jìn)展，已被廣泛運(yùn)用于各個領(lǐng)域。環(huán)糊精及其衍生物在藥學(xué)中的應(yīng)用引起了研究人員的極大興趣。藥物環(huán)糊精包合物在提高藥物的溶解度、溶出速度、生物利用度等方面日益顯示出獨(dú)特的性能和應(yīng)用價值。美、日、中等國藥典已將β-CD收載為口服輔料。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)公開了含有至少一種式(I)所示化合物與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和其他具有增溶作用的表面活性劑形成的組合物，及其制備方法和應(yīng)用，其中與吡啶環(huán)的連接是在吡啶環(huán)的3位或4位；R1表示0-4個相同或不相同的下列取代基：F、Cl、Br、NO2、OH、COOH、CF3、NR3R4、OR3、COO?C1-4烴基、C1-4烴基或CN；X表示C4-20烴亞基；Y表示化學(xué)共價鍵、O、S、S(O)、S(O)2、NR3、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；Q表示-C(O)OC1-6烴基、含有1～2個N原子的五元或六元芳香雜環(huán)、式(II)所示化合物或式(III)所示化合物，式(II)所示化合物與式(III)所示化合物中的虛線表示化學(xué)鍵的連接位置，式(III)所示化合物中R1的定義與式(I)所示化合物中R1的定義相同，R2表示0～5個相同或不同的下列取代基：F、Cl、Br、NO2、OH、COOH、CF3、NR3R4、OR3、COO?C1-4烴基、C1-4烴基、SC1-4烴基、S(O)C1-4烴基、S(O)2C1-4烴基或CN；本專利技術(shù)中所述的R3、R4如無特殊說明均分別表示H、C1-4烴基、C(O)C1-4烴基或S(O)2C1-4烴基。本專利技術(shù)中所述的C1-4烴基表示：含有1～4個碳原子的支鏈或直鏈的飽和或不飽和的一價烴基，可以被0～3個下列基團(tuán)取代：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、COOH、C(O)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有1～4個相同或不同的下列基團(tuán)的苯基：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、R3、COOH、C(O)NR3R4或NR3R4。本專利技術(shù)中所述的C1-6烴基表示：含有1～6個碳原子的支鏈或直鏈的飽和或不飽和的一價烴基，可以被0～3個下列基團(tuán)取代：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、COOH、C(O)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有1～4個相同或不同的下列基團(tuán)的苯基：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、R3、COOH、C(O)NR3R4或NR3R4。本專利技術(shù)中所述的C4-20烴亞基表示：含有4～20個碳原子支鏈或直鏈的飽和或不飽和的二價烴基，可以被0～6個相同或不同的下列基團(tuán)取代：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、COOH、C(O)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有1～4個相同或不同的下列基團(tuán)的苯基：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、R3、COOH、C(O)NR3R4或NR3R4。本專利技術(shù)中所述的含有1～2個N原子的五元或六元芳香雜環(huán)表示：吡咯基、吡啶基或嘧啶基，且可以被0～4個相同或不同的下列基團(tuán)取代：OH、F、Cl、NO2、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、COOH、C(O)NR3R4或NR3R4。本專利技術(shù)提供的式(I)所示化合物的組合物大大提高了式(I)所示化合物在水性溶液中的溶解度，為式(I)所示化合物的臨床應(yīng)用提供了更多的選擇。本專利技術(shù)中所述的含有至少一種式(I)所示化合物的組合物，其中的式(I)所示化合物是指式(I)所示化合物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的溶劑化物、式本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
式(I)所示化合物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、與環(huán)糊精衍生物形成的組合物，其中所述式(I)所示化合物選自下列化合物：N?氰基?N’?(6?(對氯苯氧基)己基)?N”?(4?吡啶基)胍，N?氰基?N’?(6?(鄰氯苯氧基)己基)?N”?(4?吡啶基)胍，N?氰基?N’?(6?(鄰甲氧基苯氧基)己基)?N”?(4?吡啶基)胍，1，12?雙(N’?氰基?N”?4?吡啶基胍基)十二烷，N?(12?(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)?N’?氰基?N”?(4?吡啶基)胍，N?氰基?N’?(6?(2?氯?4?氟苯基)氧基)己基)?N”?(4?吡啶基)胍，N?氰基?N’?(6?((2，6?二氯苯基)氧基)己基)?N”?(4?吡啶基)胍，N?氰基?N’?(6?(鄰三氟甲氧基苯基)氧基)己基)?N”?(4?吡啶基)胍，N?氰基?N’?(7?(鄰氯苯氧基)庚基)?N”?(4?吡啶基)胍，N?氰基?N’?(5?((2，4，6?三氯苯基)氧基)戊基)?N”?(4?吡啶基)胍，和N?氰基?N’?(6?((2，4，6?三氯苯基)氧基)己基)?N”?(4?吡啶基)胍；以及所述環(huán)糊精衍生物選自：羥丙基?β?CD和磺基丁基醚?β?CD。...

【技術(shù)特征摘要】
2009.02.06 CN 20091006782011.式(I)所示化合物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、與環(huán)糊精衍生物形成的
組合物，
其中
所述式(I)所示化合物選自下列化合物：
N-氰基-N’-(6-(對氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
1，12-雙(N’-氰基-N”-4-吡啶基胍基)十二烷，
N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(6-(鄰三氟甲氧基苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，
N-氰基-N’-(5-((2，4，6-三氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，和
N-氰基-N’-(6-((2，4，6-三氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍；以及
所述環(huán)糊精衍生物選自：羥丙基-β-CD和磺基丁基醚-β-CD。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的組合物為：
1)N-氰基-N’-(6-(對氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-CD
形成的組合物，
2)N-氰基-N’-(6-(對氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚
-β-CD形成的組合物，
3)N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-CD
形成的組合物，
4)N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚
-β-CD形成的組合物，
5)N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基
-β-CD形成的組合物，
6)N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁
基醚-β-CD形成的組合物，
7)1，12-雙(N’-氰基-N”-4-吡啶基胍基)十二烷或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-CD形成的
組合物，
8)1，12-雙(N’-氰基-N”-4-吡啶基胍基)十二烷或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β-CD形
成的組合物，
9)N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥
丙基-β-CD形成的組合物，
10)N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與
磺基丁基醚-β-CD形成的組合物，
11)N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥
丙基-β-CD形成的組合物，
12)N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺
基丁基醚-β-CD形成的組合物，
13)N-氰基-N’-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥
丙基-β-CD形成的組合物，
14...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張和勝，陳英偉，霍愛紅，
申請(專利權(quán))人：天津和美生物技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：天津;12