柳珊瑚來源真菌次級代謝產物衍生物及其作為抗菌劑的應用制造技術

本發明專利技術屬于藥物領域，具體涉及柳珊瑚來源真菌次級代謝產物衍生物及其作為抗菌劑的應用。本發明專利技術化合物不僅對甲氧西林耐藥的金黃色葡球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥的腸球菌(VRE)具有較強的抑制作用，而且對革蘭氏陰性菌表現出一定的抑制作用，本發明專利技術化合物的最小抑制濃度MIC均小于12.5μM，表明其可發展為有潛力的抗菌藥物。

【技術實現步驟摘要】
海洋來源真菌次級代謝產物衍生物及其作為抗MRSA藥物的應用
本專利技術屬于藥物領域，具體涉及一種可作為抗菌劑的柳珊瑚來源真菌次級代謝產物異香豆素類化合物的衍生物及其制備方法。
技術介紹
1877年，Pasteur和Joubert首先認識到微生物產品有可能成為治療藥物，并證實了普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長。1928年盤尼西林的發現可以說是抗菌藥物發展的一個里程碑，二戰期間救活了無數人的生命。隨后制藥企業又開發出上百種抗菌藥物來治療不同細菌引起的感染，主要有β-內酰胺類(包括青霉素類、頭孢菌素類、單環β-內酰胺類、碳青霉烯類)、氨基糖苷類、四環素類、磺胺類、大環內酯類(如紅霉素)、喹諾酮類、糖肽類(如萬古霉素)等。在過去的半個世紀里，由于抗生素的廣泛使用，特別是不合理的臨床誤用,造成耐藥性致病菌種類的不斷增加,近年來，隨著甲氧西林耐藥的金黃色葡球菌(MRSA)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)、多重耐藥性的結核桿菌(MDRMT)尤其是萬古霉素耐藥的腸球菌(VRE)的出現，給臨床治療帶來了嚴重困難。近二十年的研究表明，海洋微生物作為一種新的藥物資源具有極大的開發潛力。來源于不同海洋環境的微生物，其生物多樣性極其豐富，次級代謝產物結構獨特、活性顯著，是具有巨大開發潛力的資源。特別地，從海洋微生物中發現了大量有抗菌活性的新化合物，主要有聚酮類、萜類、內酯類、肽類、醌類、生物堿類等，結構類型多樣，顯示了作為抗生素藥物的開發前景。尤其是一些海洋真菌次級代謝產物結構新穎、作用機制獨特，具有強抗耐藥菌活性，顯示了針對耐藥菌的新型抗菌劑開發前景。因此，對具有抗菌活性海洋真菌來源的次級代謝產物進行化學修飾，研究其抗菌活性構效關系，尤其針對耐藥菌的構效關系，成為開發化學結構獨特、作用機制新穎、對耐藥菌有效的抗菌藥物的重要手段。
技術實現思路
本專利技術的目的在于對中國專利(申請號：201310429589.2)中海洋真菌來源的抗菌活性化合物進行化學修飾，得到系列抗MRSA、VRE等耐藥菌及大腸桿菌活性優異的衍生物，同時提供該類衍生物的制備方法及其作為抗菌劑的應用。本專利技術提供一種式I結構的異香豆素類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于式I化合物具有如下結構：其中R1、R2各自獨立地為H、或且R1、R2中有一個為H；R3、R4各自獨立地為H、OCH3，且R3、R4中有一個為H；R5、R6各自獨立為H、C1-C4烷基、C2-C4烷基酰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烯基、C3-C8環烷基、C7-C12芳基烷基，其中所述烷基、烷基酰基、鹵代烷基、烷基磺酰基、烯基、環烷基、芳基烷基，任選被一個或多個羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代；“-----”表示單鍵或不存在；前提條件是當“-----”表示單鍵時，R5、R6中至少1個不為H，而且式I化合物不包括如下化合物：本文中所述“烷基”優選甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；“烷基酰基”優選乙酰基、丙酰基、正丁酰基、異丁酰基；“烷基磺酰基”優選甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基；“烯基”優選烯丙基；“環烷基”優選環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基；“芳基烷基”優選芐基、苯基乙基；“鹵素”優選氟、氯、溴、碘。本專利技術中術語“藥學上可接受的鹽”是指非毒性的無機或有機酸和/或堿的加成鹽。可參見“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。式I化合物選自如下化合物：其立體異構體或藥學上可接受的鹽。在另一優選例中，式I化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6選自上述具體化合物2-6、8、10-11、13-16中相應位置的具體基團。應理解，上述優選基團可相互組合以形成本專利技術的各種優選化合物，限于篇幅，在此不一一累述。本專利技術提供一種抗菌劑，其特征在于以上述式I結構的異香豆素類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。本專利技術提供的抗菌劑中還可包括其他抗菌活性成分。本專利技術提供的抗菌劑中還可包括藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本專利技術提供式I結構的異香豆素類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽在制備抗菌劑方面的應用。本專利技術提供式I結構的異香豆素類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽在制備抗菌劑方面的應用，尤其是對甲氧西林耐藥的金黃色葡球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥的屎腸球菌(VRE)及革蘭氏陰性菌(如大腸桿菌)引起的疾病具有預防和/或治療作用。本專利技術提供式I化合物的制備方法，包括以下幾個方案：方案一：式II化合物在經氫化還原后得到式I-1化合物，氫化還原條件為本領域常規催化氫化條件：有機溶劑中，催化劑、H2作用下還原反應，優選0～85℃，0.1～5MPaH2下還原，催化劑優選10％Pd/C、Pt/C、PtO2還原，式II、式I-1中R1、R2、R3、R4定義的基團與式I化合物中定義的基團相同，且式I-1中的R1或R2中的雙鍵與“-----”表示的單鍵不能同時存在。方案二：式II化合物或式I-1化合物(式II、I-1化合物的定義同上)經烴化反應或酰化反應式I-2化合物(R1、R2、R3、R4、R5、R6的定義同式I化合物)，烴化反應條件為本領域常規條件：有機溶劑中，在有機堿或無機堿、烴化試劑作用下反應，其中烴化試劑優選RX，其中X為鹵素，優選氯、溴、碘，R為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C3-C8環烷基、C7-C12芳基烷基，上述取代基任選被一個或多個羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代；有機堿優選堿金屬氫化物(如NaH、LiH)、堿金屬烷基化物(BuLi、t-BuLi)，無機堿優選金屬氫氧化物(如NaOH、KOH)、堿金屬碳酸鹽(如Na2CO3、K2CO3)、金屬氧化物(如AgO)等；酰化反應條件也為本領域常規條件：有機溶劑中，在有機堿或無機堿、酰化試劑作用下反應，其中酰化試劑優選R′COX(酰鹵)、R′COOCOR′(酸酐)或R′-S(＝O)2-X(磺酰鹵),其中X為鹵素，優選氯、溴、碘，R′為C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C4烷基，上述取代基任選被一個或多個羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代；無機堿優選堿金屬氫氧化物(如NaOH、KOH)，有機堿優選三乙胺、吡啶、醋酸鈉、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等；其中有機溶劑優選苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六環、DMSO、DMA等。上述合成方法中給出了包含在式I化合物范圍內的式I-1、式I-2的合成方法，即式I為大通式化合物，式I-1、式I-2為其子集。應理解，在本專利技術范圍內，本專利技術的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具體實施方式為了便于對本專利技術的進一步理解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。但是這些實施例僅供更好的理解專利技術而并非用來限定本專利技術的范圍或實施原則，本專利技術的實施方式不限于以下內容。實施例1稱取20mg化合物1溶于5mLTHF中，加入5mgNaH，室溫下攪拌半小時后，加入20μLMeI，60℃下反應12h后，TLC檢測反應原料幾本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式I所示的異香豆素類化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特征在于式I具有如下結構：其中R1、R2各自獨立地為H、且R1、R2中有一個為H；R3、R4各自獨立地為H、OCH3，且R3、R4中有一個為H；R5、R6各自獨立為H、C1?C4烷基、C2?C4烷基酰基、C1?C4鹵代烷基、C1?C4烷基磺酰基、C2?C4烯基、C3?C8環烷基、C7?C12芳基烷基，其中所述烷基、烷基酰基、鹵代烷基、烷基磺酰基、烯基、環烷基、芳基烷基，任選被一個或多個羥基、巰基、氨基、鹵素、C1?C4烷基取代；“?????”表示單鍵或不存在；前提條件是當“?????”表示單鍵時，R5、R6中至少1個不為H，而且式I化合物不包括如下化合物：

【技術特征摘要】
2013.12.17 CN 201310689239X1.一種式I所示的異香豆素類化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特征在于式I具有如下結構：其中R1、R2各自獨立地為H、且R1、R2中有一個為H；R3、R4各自獨立地為H、OCH3，且R3、R4中有一個為H；R5、R6各自獨立為H、C1-C4烷基、C2-C4烷基酰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烯基、C3-C8環烷基、C7-C12芳基烷基，其中所述烷基、烷基酰基、鹵代烷基、烷基磺酰基、烯基、環烷基、芳基烷基，任選被一個或多個羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代；“-----”表示單鍵或不存在；前提條件是當“-----”表示單鍵時，R5、R6中至少1個不為H，而且式I化合物不包括如下化合物：2.權利要求1所述的式I化合物，選自如下化合物：其立體異構體或藥學上可接受的鹽。3.一種式I-1化合物的制備方法，包括如下步驟：式II化合物在有機溶劑中，在催化劑、0.1～5MPaH2作用下還原得到式I-1化合物，式II、式I-1中R1、R2、R3、R4的定義與權利要求1中的定義相同，其中式I-1中的R1或R2中的雙鍵與“-----”表示的單鍵不能同時存在。4.權利要求3所述的制備方法，其特征在于反應溫度優選0～85℃，催化劑優選10％Pd/C、Pt/C、PtO2。5.一種式I-2化合物的制備方法，包括如下步驟：式II化合物或式I-1化合物在有機溶劑中，在堿金屬烷基化物或無機堿、烴化試劑作用下反應得到式I-2化合物；或者式II化合物或式I-1化合物在有機溶劑中，在有機堿或堿金屬氫氧化物、酰化試劑作用下反應得到式I-2化合物；式I-1、式II化合物的定義與權利要求3中的定義相同，式I-2中R1、R2、R3、R4、R5、R6的定義與權利要求1或2中的定義相同。6.權利要求5所述的制備方法，其特征在于烴化試劑選自RX，其中X為鹵素，R為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C3-C8環烷基、C7-C12芳基烷基，上述取代基任選被一個或多個羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代；酰化試劑優選R′COX(酰鹵)、R′COOCOR′(酸酐)或R′-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳敏，其他發明人請求不公開姓名，
申請(專利權)人：于躍，
類型：發明
國別省市：山東;37