有機化合物制造技術

本發明專利技術涉及神經鞘糖脂類似物、包含這些化合物的組合物、用于制備該化合物的方法以及使用該化合物治療或預防疾病或病癥(如涉及感染、特應性疾病、自身免疫疾病、糖尿病或癌癥的疾病或病癥)的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】有機化合物 專利
本專利技術通常涉及某些神經鞘糖脂類似物、這些化合物的前提和前藥、包含這些化 合物的組合物（包括藥物組合物和佐劑組合物）、用于制備該化合物的方法以及使用該化 合物治療或預防疾病或病癥（尤其是涉及感染、特應性疾病、自身免疫疾病、糖尿病或癌癥 的疾病或病癥）的方法。 背景 非變異天然殺傷T細胞（NKT)是涉及多種疾病的一類T細胞。在一些情況下，其 可增強對感染（Kinjo, Illarionov等2011)和癌癥（Wu, Lin等2011)的應答，還具有抑制 自身免疫疾病（Hong，Wilson等2011)和II型糖尿病的能力。NKT細胞的激活還可導致不 需要的與過敏（Wingender, Rogers等2011)、自身免疫（Zeng, Liu等2003)和動脈粥樣硬化 (Tupin，Nicoletti等2004)相關的免疫應答。 與受呈遞肽抗原的主要組織相容性復合物（MHC)分子限制的常規T細胞不同，NKT 細胞獨特地受CDld蛋白的限制（Bendelac，Savage等2007)。CDld蛋白屬于含有5個成 員（CDla-e)的CDl家族。與MHC分子類似，CDl家族成員都含有抗原結合區域，其側翼為 位于一個β折疊上的兩個反向平行α螺旋。與MHC分子不同，CDl的抗原結合區域含有 兩個大的疏水結合口袋，其適用于結合脂質抗原而非基于肽的抗原（Li, Girardi等2010)。 α -半乳糖苷神經酰胺（a -GalCer)是研宄得最多的NKT細胞抗原并強效激活人和小鼠 NKT細胞（Kawano, Cui等1997)。在動物研宄中，a -GalCer被報道可用于治療多種疾病，包 括癌癥（Morita, Motoki 等 1995 ;Motoki, Morita 等 1995)和自身免疫疾病（Hong, Wilson 等2001)。還證明該化合物可在癌癥和感染性疾病的治療和預防中作為強力疫苗佐劑發揮 作用（Silk, Hermans等2004)。該佐劑活性歸因于活化的NKT細胞與樹突細胞（DC)(體內 最強效的抗原呈遞細胞）之間的刺激性相互作用。結果是，DC能夠促進強適應性免疫應答 (Fujii, Shimizu 等 2〇〇3 ;Hermans, Silk 等 2〇〇3) 〇 雖然a -GalCer具有相當高的生物活性，但其仍具有限制，例如低溶解性 (Ebensen, Link等2007)、在人臨床試驗中缺乏功效（Giaccone, Punt等2002)、促進T細胞 無反應性（Parekh，Wilson等2005)和生成會在模型研宄中導致混合結果的Thl和Th2細 胞因子。【主權項】1. 一種式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R1是H或糖基，條件是如果R 1是糖基，則R 2和R 3都是OH且R 4是CH 20H ; R2選自H、0H、F和OR 1(1，條件是如果R2是H、F或OR 1(1，則R1是H、R 3是OH且R4是CH "Η ; R3選自H、0H、F和OR 1(1;條件是如果R 3是H、F或OR 1(1，則R1是H、R2是OH且R4是CH "Η ; R4是 CH 3、CH20H、CH2OCOR11' CH2OR' CH2OR11' CH2OSO3H' CH2SH、CH2SR11' CH2SOR11' CH2SO2R' CH2P03H2、CH2OP(O) (OH) 2、CH2OP(O) (OH) (OR11)、CH2OP(O) (OR11) 2、C02H、CH2NHC0Rn、 CH2NHCO2R' CH2NHC0NH2、CH2NHC0NHRn、CH 2NHCON(Rn)2、CH2N(Rn) 2、CH2NHSO2R11;條件是如果 R4不是CH AH，則R1是H且R2和R 3是OH ; R5是 H;或R5是式⑴基團： 其中Y是以下各式基團各E1相同或不同，獨立地選自H、烷基、烷氧基、鹵素、硝基芳基，或者與其相連的環一起 形成稠合二環芳基； P是1-4的整數； t是1-2的整數； 八11^是C fC4直鏈烷基； 其中，當Y是式（a)或（b)基團時，則Z是：或者，當Y是式（c)、（d)、（e)、（f)或（j)基團時，則Z是：U是1或2 ; 各A1相同或不同，獨立地選自： 可選被一種或多種取代基取代的烷基，所述取代基選自（〇CH2CH2)mOMe、NHC(0)0R 14、烷 氧亞氨基、氧、鹵素、烷氧基、NHCOCH2 (OCH2CH2) mOMe、 M可選被一種或多種取代基取代的烯基，所述取代基選自（OCH2CH2)m0Me、烷氧基亞氨基、 氧、鹵素和烷氧基； 可選被一種或多種取代基取代的芳基，所述取代基選自（OCH2CH2)m0Me、烷基、烷氧基、 >烷基氣基、硝基、鹵素；或者 可選被一種或多種取代基取代的芳烷基，所述取代基選自（OCH2CH2)m0Me、烷氧基亞氨 基、氧、鹵素、烷基、烷氧基、^烷基氣基和硝基； m是10-1500的整數； E2和A 2各自獨立地選自H和A 1; A4選自 H、甲基、CH 2CH2CH2NHC( = NH)NH2、CH2C( = 0)NH2、CH2C( = 0)0H、 CH2SH, CH2CH2C ( = 0) 0H、CH2CH2C ( = 0)NH2, CH2(CH2)3NH2, CH2CH2SCH3, CH2OH,或者A4與其相連的碳和該碳相鄰的氮一起形成吡咯烷環； A5是H或芐氧基羰基； R6是 OR12、OH 或H ; R7是OR 12、OH或H ;條件是R6和R 7中至少一個是OR 12;其中，當R 6是OR 12時，R 7是H、R 8 是C1X15烷基且X是0,則==指可選的雙鍵，其連接R7相鄰的碳與R 8相鄰的碳； R8是H或具有直鏈或支鏈碳鏈的C i_C15烷基，其中，碳鏈中可選地含有一個或多個雙鍵、 一個或多個三鍵、一個或多個氧原子和/或末端或非末端的可選取代的芳基； Rltl是糖基； Rn是低級烷基、低級烯基或芳烷基； R12是具有直鏈或支鏈碳鏈的C6X3tl酰基，其任選地在酰基的位置2和/或3處被一個或 多個羥基取代和/或被可選取代的鏈終止酰基取代，且其可選地含有有一個或多個雙鍵、 一個或多個三鍵和/或一個或多個可選取代的亞芳基，其中，碳鏈可選地被一個或多個重 氫原子取代；且所述芳基或亞芳基上可選的取代基可選自鹵素、氰基、二烷基氨基、C 1X6. 胺、硝基、C1X6烷氧基、C J6酰氧基和C J6硫代烷基； R14是可選取代的烷基、芳基或芳烷基； X 是 0、012或 S ; 當X是0或S時η是1 ;或者當X是012時η是0或1 ; 其中，當X是〇12時，以下特征全部具備：式（I)中六元糖環的立體化學是a -D-半乳 糖環基（galacto) J1是H;R2和 礦是011且1?7是(《12且碳原子2、3和4處的立體化學是（25,35,41〇、（25,35,45)、 (2R, 3S, 4S)、（2R, 3S, 4R)或（2S, 3R, 4S);或者 R6是OR 12且R 7是H，且R8是C 13H27且碳原子2和3處的立體化學是（2S，3本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R1是H或糖基，條件是如果R1是糖基，則R2和R3都是OH且R4是CH2OH；R2選自H、OH、F和OR10，條件是如果R2是H、F或OR10，則R1是H、R3是OH且R4是CH2OH；R3選自H、OH、F和OR10；條件是如果R3是H、F或OR10，則R1是H、R2是OH且R4是CH2OH；R4是CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11；條件是如果R4不是CH2OH，則R1是H且R2和R3是OH；R5是H；或R5是式(i)基團：其中Y是以下各式基團各E1相同或不同，獨立地選自H、烷基、烷氧基、鹵素、硝基芳基，或者與其相連的環一起形成稠合二環芳基；p是1?4的整數；t是1?2的整數；Alk1是C1?C4直鏈烷基；其中，當Y是式(a)或(b)基團時，則Z是：或者，當Y是式(c)、(d)、(e)、(f)或(j)基團時，則Z是：u是1或2；各A1相同或不同，獨立地選自：可選被一種或多種取代基取代的烷基，所述取代基選自(OCH2CH2)mOMe、NHC(O)OR14、烷氧亞氨基、氧、鹵素、烷氧基、NHCOCH2(OCH2CH2)mOMe、可選被一種或多種取代基取代的烯基，所述取代基選自(OCH2CH2)mOMe、烷氧基亞氨基、氧、鹵素和烷氧基；可選被一種或多種取代基取代的芳基，所述取代基選自(OCH2CH2)mOMe、烷基、烷氧基、二烷基氨基、硝基、鹵素；或者可選被一種或多種取代基取代的芳烷基，所述取代基選自(OCH2CH2)mOMe、烷氧基亞氨基、氧、鹵素、烷基、烷氧基、二烷基氨基和硝基；m是10?1500的整數；E2和A2各自獨立地選自H和A1；A4選自H、甲基、CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)OH、CH2SH、CH2CH2C(＝O)OH、CH2CH2C(＝O)NH2、CH2(CH2)3NH2、CH2CH2SCH3、CH2OH、或者A4與其相連的碳和該碳相鄰的氮一起形成吡咯烷環；A5是H或芐氧基羰基；R6是OR12、OH或H；R7是OR12、OH或H；條件是R6和R7中至少一個是OR12；其中，當R6是OR12時，R7是H、R8是C1?C15烷基且X是O，則指可選的雙鍵，其連接R7相鄰的碳與R8相鄰的碳；R8是H或具有直鏈或支鏈碳鏈的C1?C15烷基，其中，碳鏈中可選地含有一個或多個雙鍵、一個或多個三鍵、一個或多個氧原子和/或末端或非末端的可選取代的芳基；R10是糖基；R11是低級烷基、低級烯基或芳烷基；R12是具有直鏈或支鏈碳鏈的C6?C30酰基，其任選地在酰基的位置2和/或3處被一個或多個羥基取代和/或被可選取代的鏈終止酰基取代，且其可選地含有有一個或多個雙鍵、一個或多個三鍵和/或一個或多個可選取代的亞芳基，其中，碳鏈可選地被一個或多個重氫原子取代；且所述芳基或亞芳基上可選的取代基可選自鹵素、氰基、二烷基氨基、C1?C6酰胺、硝基、C1?C6烷氧基、C1?C6酰氧基和C1?C6硫代烷基；R14是可選取代的烷基、芳基或芳烷基；X是O、CH2或S；當X是O或S時n是1；或者當X是CH2時n是0或1；其中，當X是CH2時，以下特征全部具備：式(I)中六元糖環的立體化學是α?D?半乳糖環基(galacto)；R1是H；R2和R3都是OH；R4是CH2OH、CH2OR10或CH2OR11；且：R6是OH且R7是OR12且碳原子2、3和4處的立體化學是(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)或(2S,3R,4S)；或者R6是OR12且R7是H，且R8是C13H27且碳原子2和3處的立體化學是(2S,3S)；其中，當X是S時，以下特征全部具備：式(I)中六元糖環的立體化學是α?D?半乳糖環基；R1是H；R2和R3都是OH；R4是CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；且：R6是OH且R7是OR12且碳原子2、3和4處的立體化學是(2S,3S,4R)；或者R6是OR12且R7是H且碳原子2和3處的立體化學是(2S,3S)。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：本杰明·杰森·康普頓，柯林·馬爾科姆·海曼，伊恩·弗朗西斯·赫曼斯，大衛·塞繆爾·拉森，加文·弗蘭克·佩特，里根·詹姆斯·安德森，
申請(專利權)人：卡拉漢創新研究有限公司，本杰明·杰森·康普頓，柯林·馬爾科姆·海曼，伊恩·弗朗西斯·赫曼斯，大衛·塞繆爾·拉森，加文·弗蘭克·佩特，里根·詹姆斯·安德森，
類型：發明
國別省市：新西蘭;NZ